У попередній частині розповіді про талідомід ми майже не згадували про тогочасну ситуацію в США. А там події розгорталися за дещо іншим сценарієм, ніж у Європі, Австралії та решті світу.
В історії з талідомідом пересічним американцям пощастило кілька разів. Вперше — коли цей препарат почала випускати німецька компанія Chemie Grünenthal, орієнтована насамперед на європейський ринок. На інші ринки талідомід виводили компанії, які укладали ліцензійні угоди з виробником і робили це пізніше. У випадку США це була компанія Richardson-Merrell1 (у деяких джерелах — просто Merrell), яка 12 вересня 1960 року подала документи до FDA (Управління з продовольства і медикаментів США) з оптимістичною метою отримати схвалення й вивести на ринок свій препарат «Кевадон» вже на початку наступного року2. У цей час у Європі вже почали з’являтися повідомлення про нетипові вроджені вади розвитку дітей — фокомелію.
Як і в інших країнах, талідомід планували зареєструвати як безрецептурний препарат з дуже широкими показами: лікування алкоголізму, анорексії, раку, поганої успішності у школі (!), передчасної еякуляції та туберкульозу1. Сьогодні, ймовірно, дописали б ще багато чого, зокрема COVID-19.
І тут американцям пощастило вдруге, бо, на відміну від багатьох інших країн, у США вже була регуляторна база для допуску препаратів на ринок (Food, Drug and Cosmetic Act 1938 року3). Відповідно до нього, компанія, яка реєструвала препарат, мала надати в FDA дані про його безпеку (ефективність підтверджувати було не треба), після чого протягом 60 днів агенція мала дати відповідь і зауваження або, якщо відповіді не було, препарат можна було б починати рекламувати і продавати пацієнтам (тобто він отримував автоматичне схвалення)4. Зважаючи на те, що в FDA тоді працювало аж 11 осіб (семеро лікарів проводили аналіз даних, а ще четверо допомагали їм, працюючи неповний робочий день)5, навантаження на них було дуже великим.
8 вересня 1960 року документи Richardson-Merrell потрапили до Френсіс Олдем Келсі6. Раніше цю пані вже залучали до роботи в FDA під час розслідування токсичності препаратів сульфоніламіду, де виявили діетиленгліколь (сьогодні використовується як антифриз)6. Після цього, під час війни, вона виконувала дослідження, присвячені пошуку замінників хініну, який активно використовувався для лікування хворих на малярію. Вона виявила, що окремі сполуки можуть суттєво впливати на ембріони лабораторних тварин6. Надалі це ще зіграє свою роль.
Копія листа за підписом Френсіс Келсі (26 вересня 1961 р.), у якому вона зазначає про побоювання щодо використання препарату вагітними, про відсутність даних щодо периферичних невритів, про відмову швидко залагоджувати питання в обхід стандартних процедур і неможливість виведення препарату на американський ринок до Різдва 1961 року. Джерело
На щастя, вона помітила численні недоліки в наданих щодо талідоміду документах і почала запитувати у виробників додаткові дані щодо безпеки препарату. Занепокоєння також викликала інформація про випадки невриту, опублікована Леслі Флоренсом у грудні 1960 року7. Тяжкість проявів невриту ставила певні питання щодо доцільності застосування препарату вагітними, оскільки саме їм виробники планували продавати його для покращення сну, а адекватного підтвердження безпеки, на думку Келсі, не було.
Але дослідники погоджуються: якби талідомід почали реєструвати в США до появи статей про неврити, питань щодо його безпеки цілком могло й не виникнути1. Про тератогенність талідоміду в FDA дізналися тоді ж, коли й звичайні люди — коли з’явилися дані з Німеччини та Австралії.
Тож Келсі декілька разів затримувала розгляд заявки (але не відхиляла її). А потім настав листопад 1961 року, коли препарат почали відкликати з ринку Німеччини та інших країн. 8 березня 1962 року Richardson-Merrell відкликала документи з FDA6.
Френсіс Келсі отримує президентську відзнаку за визначну цивільну службу у федеральних органах влади з рук Джона Кеннеді (1962 рік). Джерело
У цій історії важливо згадати й інших гравців, зокрема Державний департамент США та дипломатів. Наприкінці жовтня 1961 року в закордонні представництва країни розіслали інструкцію «з роз’ясненнями щодо сфер відповідальності FDA та визначенням типу інформації, яку вона потребує від інших країн». Зокрема, йшлося про нові або незвичні продукти харчування, ліки чи косметику, вживання яких спричинило несприятливі наслідки для здоров’я8. Уже через місяць після отримання цієї інструкції посольство США в Бонні (Західна Німеччина) повідомило про припинення продажу в країні чотирьох лікарських засобів, що містили талідомід, оскільки вони могли викликати вроджені вади розвитку у дітей8.
Лист щодо побічних ефектів талідоміду, надісланий з Посольства США у Бонні 22 грудня 1961 року. Джерело
Коли препарат таки відкликали і ситуація дещо заспокоїлася, по обидва боки Атлантики взялися за голови і почали думати, що робити. Показовою є реакція тогочасного міністра охорони здоров’я Об’єднаного Королівства, Кеннета Робінсона, у травні 1963 року: «Кабінет міністрів та народ раптом (!) з’ясували для себе, що будь-який виробник ліків може продавати продукт, як завгодно неналежно перевірений на ефективність і безпеку, а народ лишається беззахисним у цій ситуації». Ніколи такого не було, і от знову. Народ бідкається, влада розводить руками.
Після цього, у 1963 році, у Великобританії створили Комітет із безпеки ліків9, який розробив детальні рекомендації щодо того, як і на яких тваринах вивчати нові препарати. Окремо обов’язковим було дослідження ембріотоксичності, якщо препарати планують призначати вагітним10.
У ЄЕС (Європейському економічному співтоваристві) думали ще довше і лише в 1965 році видали директиву11 про те, що жоден лікарський засіб не може потрапити на ринок країн-членів без попереднього дозволу компетентної установи цієї держави (тобто виробник повинен був отримувати дозволи у кожній країні окремо). Зрозуміло, що у випадку Європи це було дорого і довго, а тому в ЄС запустили процедуру «централізованої авторизації», коли ЕМА (європейський аналог FDA) може дати дозвіл на продаж препарату одразу на всій території Європейського Союзу12.
Тим часом у США, поки Френсіс Келсі розглядала документи щодо талідоміду, Естес Кефаувер, сенатор-демократ від штату Теннессі, незалежно від неї проводив аналіз роботи фармацевтичної галузі у США. У 1962 році він прочитав статтю «The Thalidomide Syndrome»13 у журналі Scientific American, звідки дізнався про історію талідоміду та його побічні ефекти, зокрема, про ембріотоксичність, яка стала наслідком неефективної і недосконалої системи перевірки безпеки ліків, а також неналежного контролю за їх рекламою і продажами1.
Ця історія дала друге дихання його законопроєкту, яким раніше в Конгресі не надто цікавилися. Додаткових голосів йому додав той факт, що, незважаючи на відсутність схвалення від FDA, Richardson-Merrell вже розповсюдила близько 2,5 мільйона таблеток талідоміду серед понад 1200 лікарів. З метою реклами — просто спробувати. Тому, що тоді так можна було робити. За грубими підрахунками, препарат отримали близько 20 тисяч пацієнтів і пацієнток, близько 200 з яких були вагітними. Сімнадцятеро пізніше повідомили про вроджені вади у дітей. Це багато, але на порядки менше, ніж в інших країнах. Тому можна сказати, що США пощастило. Дуже сильно пощастило.
Як наслідок, у 1962-му, тобто наступного року після припинення продажу талідоміду, було одноголосно ухвалено 10, яка доповнювала Food, Drug and Cosmetic Act 1928 року. Відповідно до цієї поправки виробники лікарських засобів мали повідомляти FDA про намір проводити клінічні дослідження нових препаратів, а також узгоджувати з FDA протоколи цих досліджень, базуючись на попередніх даних щодо безпеки та ефективності сполуки. FDA отримувала право на моніторинг клінічних досліджень і могла припиняти їх або не погоджувати проведення, якщо щось у дизайні або протоколі було неправильним.
Ця поправка також вперше вимагала збереження записів про призначення досліджуваних препаратів пацієнтам задля відстеження віддалених побічних ефектів. Виробники повинні були доводити не лише безпеку, а й ефективність препарату за конкретних показань (тобто відбувся зсув парадигми з «призначення того, що не зашкодить» на «призначення того, що працює»).
Також поправкою скасовували презумпцію позитивного рішення за відсутності реакції FDA протягом 60 днів. FDA мала централізовано отримувати дані про всі побічні ефекти, а виробники — комунікувати про них у рекламних кампаніях. Френсіс Келсі, яку згадували вище, відіграла значну роль у написанні та впровадженні цих змін. Пізніше, у 2010 році, її ім’ям назвали американську премію «За видатні досягнення та сміливість у захисті здоров’я співгромадян». Символічно, що сама Френсіс Келсі у віці 96 років стала першою лауреаткою цієї премії14.
Якщо перед поправками FDA щороку схвалювала в середньому 46,2 продукта, то після запровадження жорсткіших процедур ця кількість впала втричі — до 15,71. Окремо започаткували ініціативу перегляду всіх препаратів, зареєстрованих до 1962 року, на відповідність новим вимогам. У 1984-му (тобто через 20 років) FDA завершила розгляд понад 3400 препаратів і 16 тисяч заявлених показів щодо їх застосування. З них лише 2225 препаратів було визнано адекватними15. Не найкраща статистика насправді.
Зміни, запроваджені в США, стали взірцем для інших країн, які впроваджували аналогічні нормативні акти пізніше16. Але проблема перевірки впливу препаратів на вагітних не зникла. У ХХІ столітті американські дослідники зазначали, що переважно вплив на вагітних залишається недослідженим, а учасниць, які завагітніли під час дослідження, часто вилучають із фінального аналізу даних17. Причина — такі дослідження проводити складно, довго, дорого, і вони пов’язані з дуже високими репутаційними ризиками, якщо щось раптом піде не так. Як наслідок, виробники чесно зазначають в інструкціях, що «вплив і ефективність у вагітних не досліджувались» і віддають весь баланс ризиків на відкуп лікарів або, у гіршому випадку, вагітних жінок, якщо йдеться про безрецептурні препарати. Тобто ризики впливу на організм матері та/або плода зберігаються17.
Трагедія талідоміду також дала початок тому, що зараз називається фармаконаглядом — відстеженню побічних ефектів препаратів після їх виходу на ринок. У Великобританії було введено систему, завдяки якій будь-хто міг повідомити регуляторні органи про можливий побічний ефект. Її назвали «схемою жовтої картки» через колір бланка, на якому надавали інформацію18. Спочатку це працювало за аналоговим принципом. Пізніше створили сайт і окремий застосунок. Аналогічна система в США отримала назву MedWatch19. З 1978 року в шведському місті Упсала працює моніторинговий центр ВООЗ, який збирає й аналізує інформацію про безпеку лікарських засобів і вакцин з усього світу20.
В Україні також діє своя система фармаконагляду, якою може скористатися будь-хто21. Повідомити про побічний ефект можна:
— виробнику ліків (на сайті або телефоном);
— лікарю, який передає інформацію далі;
— через автоматизовану інформаційну систему (АСІФ)22.
Ця інформація надходить до Державного експертного центру МОЗ, який далі зʼясовує ситуацію і за потреби вживає необхідних заходів.
Але й це ще не все.
Важлива подія трапилась у 1964 році в Ізраїлі, де талідомід, як і в багатьох країнах «третього світу», ще був доступним. Лікар Яков Шескін, який у ті часи практикував у Єрусалимі, призначив талідомід як седативний засіб пацієнту з вузлуватою лепрозною еритемою — важким ускладненням лепри (прокази), яке викликане порушенням функціонування імунної системи. На диво, через два дні стан пацієнта значно покращився. Пізніше це сталося з іншим пацієнтом. А в 1971 році ВООЗ підтвердила ефективність талідоміду для боротьби з цим станом, базуючись на результатах рандомізованого клінічного дослідження23.
Вже після того, як препарат відкликали з ринку, вчені почали детально вивчати, як же він працює. З часом з’ясували, що він має протизапальні властивості й імуномодулюючу дію, бо впливає на різні класи імунних клітин, а також пригнічує ріст судин23. Останній ефект, тобто порушення формування судин у кінцівках, на думку вчених, і призводив до розвитку фокомелії23. Детально молекулярні механізми впливу талідоміду описали аж у ХХІ столітті, тобто більш ніж через 50 років після відкриття молекули та її виходу на ринок23.
Талідомід почали активно досліджувати при інших тяжких патологіях імунної системи, але наштовхнулися на неочікувані результати. Зокрема, використання талідоміду для боротьби з реакцією «трансплантат проти реципієнта» було ефективним, але лише як лікування. Натомість профілактичне використання перед операцією мало негативні наслідки і збільшувало кількість летальних випадків після трансплантацій23.
Тож у липні 1998 року FDA знову схвалила його використання24. Спочатку — для вузлуватої лепрозної еритеми, а пізніше — і множинної мієломи. У цьому випадку було доведено його ефективність і безпеку саме для лікування цих дуже специфічних станів10. І так, зараз його призначають, але це жорстко контролюється через спеціально розроблену програму STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety Program)24.
Водночас фармкомпанії почали розробляти покращені аналоги талідоміду. Так з’явилися леналідомід25 і помалідомід26, які вже є на ринку і активно використовуються для лікування гематологічних злоякісних пухлин27.
Усі ці препарати в інструкціях містять суворі застереження щодо ембріотоксичності та можливої шкоди для вагітних. Але якщо враховувати і мінімізувати ці ризики, то препарати працюють. І допомагають хворим.
Якщо підсумувати, у 1950–1960-х роках у багатьох країнах система контролю за ліками була недосконалою, і про можливість токсичних проявів (як ось про тератогенність) просто не підозрювали. Рано чи пізно це мало вибухнути, як не з талідомідом, то з чимось іншим. Вибухнуло з талідомідом. Як казали про Першу світову війну: «Війни ніхто не хотів. Війна була неминуча».
Виробник талідоміду не перевіряв його ембріотоксичність і тератогенність (бо цього не вимагали) та провів дуже слабкі доклінічні й клінічні дослідження продукту. Європейські регуляторні органи особливо не прискіпувалися до наданих документів, бо теж не мали підстав для цього.
Взагалі всім дуже сильно пощастило, що талідомід іноді викликав неврити. Такі проблеми з безпекою привернули до нього увагу дослідників у Німеччині та дозволили затримати його авторизацію у США. А вже потім з’явилися дані про фокомелію у дітей, і препарат відкликали з ринків. Якби талідомід не викликав неврити, цілком імовірно, що шкода була б значно більшою.
Варто відзначити науковців, які понад 50 років досліджували, як же талідомід діє на клітинному та молекулярному рівнях. І ці багаторічні дослідження дали свої плоди — додаткові ефективні опції лікування множинної мієломи. А такого ніколи не буває забагато.
Бонусом до цього ми отримали систему фармаконагляду — реєстрації та відстеження побічних ефектів і регулярного перегляду профілю безпеки препаратів, які потрапили на ринок.
Добре, що людство винесло уроки з цієї історії. Шкода, що такою ціною.
