Талідомід. Прихована загроза.

Ця розповідь — про препарат, який перебуває на ринку понад 60 років і  входить до Орієнтовного переліку життєво необхідних лікарських засобів, розробленого ВООЗ¹. Про препарат, який став першим у своєму класі модуляторів імунної системи та використовується в онкології, трансплантології, у лікуванні аутоімунних хвороб і багатьох інших тяжких станів. А також про препарат, який у списку страшилок посідає одне з чільних місць, десь між Фредді Крюґером та Пеннівайзом. Готуйтесь: далі буде про талідомід.

Історія починається у США, де в 1951 році ухвалили одну зі знакових поправок до Акту про їжу, ліки й косметику (Food, Drug and Cosmetic Act, FDCA), яка формально запровадила категорію рецептурних препаратів (що можуть викликати залежність або завдати шкоди організму і повинні продаватись лише за рецептом ліцензованого лікаря)². Так, це сталося лише 75 років тому. Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) тоді було малочисельним, й агенцію фінансували хоч і не за залишковим принципом, але й не пріоритетно, на відміну від армії та космосу. Натомість фармацевтична галузь швидко розвивалася. Настільки, що FDA часто не встигала адекватно опрацьовувати надані документи у встановлений термін. 

Інший недолік тогочасного законодавства: конкретні вимоги до виробників щодо того, що й на кому досліджувати, ніде не були зазначені. І саме тут починається довга і розлога історія талідоміду. 

Гайнріх Мюктер (ліворуч), голова відділу досліджень і продукції компанії Chemie Grünenthal. Під час Другої світової був заступником директора Краківського Інституту досліджень тифу та вірусів, а також залучався до експериментів над в’язнями концентраційного табору Бухенвальд. Уникнув засудження за звинуваченнями з боку Польщі після втечі до Західної Німеччини. Отто Амброс (праворуч), радник Chemie Grünenthal, до Другої світової та під час неї був залучений до виробництва таких отруйних речовин, як зоман, табун та зарин (названий за ініціалами першовідкривачів, «а» — Амброс). У межах Нюрнберзького процесу у справі IG Farben був засуджений до восьми років ув’язнення за використання рабської праці в концентраційному таборі Моновіц, вийшов достроково через «хорошу поведінку».

У 1952 році компанія Chemical Industry Basel (CIBA) вперше синтезувала талідомід, але визнала його безперспективним, бо він «не впливав на тварин». Пізніше права на цю молекулу викупила німецька компанія Chemie Grünenthal3, а в 1956 році німецькі вчені Кунц, Келлер та Мюктер⁴ з її дослідницького центру опублікували статтю про сполуку з кодовою назвою К17, яка знижувала інтенсивність рухів у мишей і, на відміну від інших відомих тоді седативних препаратів, не викликала попередньої стадії гіперзбудження. Вона діяла швидко, седативний ефект тривав довше, порушень координації у мишей не спостерігали навіть за високих доз препарату. Дослідження токсичності на мишах, щурах, мурчаках та кролях показали, що К17 набагато безпечніша за наявні на ринку аналоги. Відповідно, в Grünenthal розглядали К17 як помічний седативний препарат або снодійне для повсякденного вжитку, яке не матиме суїцидальних або інших ризиків, притаманних лікарським засобам цієї групи5. Поки що все круто, правда ж? Тоді чому ви читаєте цю статтю?

Спочатку талідомід досліджували як потенційний спазмолітик, місцевий анестетик та антиконвульсант, але після того, як його призначили трьом учасницям дослідження, зʼясувалося, що препарат викликає сонливість. 

У листопаді 1956 року його вже почали продавати під назвою Grippex як препарат від грипу⁶ (нічого собі широта показів!), а невдовзі перед тим вийшла стаття Юнґа⁷ (не того, що Карл і психоаналітик, а трохи менш відомого) з описом седативних ефектів сполуки у 300 пацієнтів. Дизайн дослідження виявився слабеньким: не було засліплення і групи, яка отримувала плацебо. Показники крові та гепатотоксичності в учасників не змінювалися (хоча автори не наводили числових даних, які б це підтверджували)⁵. Багато важливих аспектів дослідження не було зазначено. Але, як ми знаємо, в ті часи цього жорстко не вимагали³. Дослідники визначили певні побічні ефекти: сонливість, запаморочення та закреп⁵. Звісно, неприємно, але нічого екстраординарного. 

Пізніше про безпеку талідоміду писав Сомерс, головний фармаколог британської компанії Distillers, яка отримала ліцензію на продаж препарату у країнах Співтовариства. Але він зробив припущення, що це пов’язано з поганим всмоктуванням талідоміду та його низькою розчинністю в рідинах організму^8,9.

І все ще нічого особливого. Але що ж було не так?

Перше «не так» полягало в тому, що клінічні й доклінічні дослідження препарату на цьому… все. Навіть за стандартами того часу його дослідили дуже поверхнево — зокрема, не вивчали зміни концентрації в крові та можливості накопичення в тканинах. Мабуть, найкраще це описав доктор Відукінд Ленц наприкінці 1980-х: «Роботи, опубліковані Кунцем та Юнґом у 1956 році, мають настільки мало наукової цінності, що, на мою думку, їх взагалі не повинні були схвалити до публікації»6. На жаль, це озвучили через купу років після того, як понеслося. Спочатку в Німеччині, де талідомід почали продавати в Північній Рейн-Вестфалії¹⁰, а потім — у всьому світі.

Друге «не так»: у наступні роки талідомід почали агресивно рекламувати³ як повністю безпечний¹¹ седативний засіб, що також мав покращувати симптоми ранкової нудоти у вагітних. Це дуже сприяло різкому зростанню його продажів: сукупно вони сягнули 300 мільйонів дойчмарок¹⁰, що становить близько 800 мільйонів євро у наші дні¹² — не такі вже й маленькі гроші. 

Перші підозри з’явились у 1959 році, коли невролог Ральф Фосс із Дюссельдорфа діагностував поліневрити у трьох пацієнтів, які протягом року приймали талідомід. Після цього Фосс сповістив компанію-виробника про підозри щодо можливої токсичності продукту для периферійної нервової системи⁸. У відповідь представники Grünenthal заявили, що нічого подібного не спостерігали, і далі діяли так, ніби нічого не сталося.

Фосс не здався і в квітні 1960 року повідомив про ці три випадки на конгресі неврологів у Дюсельдорфі, де знайшов підтримку колег, які спостерігали подібні випадки у своїй практиці⁸. Інший невролог, Френкель, написав статтю з описом 20 аналогічних випадків для журналу Medizinische Welt. Але в кращих традиціях представники компанії спробували натиснути на нього, щоб відкликати неприємну для себе публікацію. Незважаючи на відмову автора, вона вийшла лише 6 травня 1961 року⁸, вже після важливої публікації Леслі Флоренса у British Medical Journal (31 грудня 1960 року). У ній автор зазначав, що припинення прийому талідоміду зменшувало, але не повністю знімало побічні симптоми¹³.

До кінця травня 1961 року (коли вже вийшла стаття Френкеля) було відомо про понад 1300 випадків невритів, пов’язаних із тривалим прийомом талідоміду, після чого Grünenthal зобов’язали розповсюджувати препарат лише за рецептом⁸. Як ви розумієте, для бізнесу це вже дуже неприємно, але ще не занадто. Головне ще попереду, але з тим, що талідомід мав побічні прояви з боку нервової системи, нам насправді дуже пощастило. Без них все було б набагато гірше.

І от ми дійшли до основного «не так». У 1959 році мюнхенський гінеколог Вайденбах описав новонародженого з фокомелією — недорозвиненими кінцівками¹⁴. Така патологія була настільки незвичною (близько чотирьох випадків на 100 тисяч пологів)3, що Вайденбах не зміг знайти нічого подібного в німецькій науковій літературі та в архівах. Лише через шість років він дізнався, що мати під час вагітності приймала Grippex, який містив талідомід⁸.

Поступово з’являлись інші поодинокі описи подібних випадків, але лише у вересні 1960 року лікарі почали щось підозрювати. Цього разу на зборах німецької педіатричної асоціації Косенов і Пфайффер зробили доповідь про два випадки новонароджених зі значними вадами кінцівок та іншими вродженими патологіями, підтвердивши це рентгенівськими знімками¹⁵. Важливим було те, що діти народились у невеликому німецькому містечку з різницею лише в один день. Тобто в одному невеликому місці події повторились в один час, що навряд чи було збігом. Через декілька років виявиться, що обом матерям під час вагітності прописували талідомід⁸.

До початку 1961 року стало остаточно зрозуміло, що в Німеччині такі патології у дітей не є поодинокими і ситуація дедалі більше нагадує епідемію. Талідомід тоді продавали вже понад три роки. Пізніше виявили, що перший випадок фокомелії стався ще раніше — у грудні 1956 року, тобто задовго до того, як талідомід офіційно вийшов на ринок. Причина проста — один із працівників Grünenthal передав зразки тоді ще експериментальних пігулок своїй дружині.

Слід зазначити, що певну роль у такому тривалому пошуку «винуватця» зіграла ненадійність свідчень. Наприклад, під час опитування мати однієї дитини з фокомелією не згадала про прийом талідоміду. А педіатра Вайкера під час його розслідування хибно поінформували про широке й безпечне використання талідоміду в США, де в ті часи не спостерігали випадків фокомелії⁸.

Відукінд Ленц, лікар, який відіграв важливу роль у виявленні побічних ефектів талідоміду в Німеччині.

У листопаді 1961 року Ленц, Вайкер та їхні колеги проаналізували дані пацієнток, і в 34 із них був підтверджений прийом талідоміду під час вагітності. Ленц зателефонував у Grünenthal, щоб висловити своє серйозне занепокоєння. Потім, не чекаючи візиту працівників компанії, 16 листопада він відправив до її офісу рекомендований лист зі своїми знахідками.

Тим часом талідомід активно продавали за межами Німеччини та Європи. На піку популярності його поширювали у 46 країнах під 37 різними назвами³. В Австралії, як і в інших країнах Британського Співтовариства, його за ліцензією розповсюджувала компанія Distillers. У 1960 році її представник звернувся до австралійського лікаря Вільяма Макбрайда, і той погодився спробувати новий препарат на кількох своїх пацієнтках. До слова, він був єдиним лікарем у госпіталі, який на це погодився. Пізніше цей факт дозволив швидше провести внутрішнє розслідування і визначити причину вроджених вад розвитку¹⁶.

Вільям Макбрайд у пологовому будинку, Сідней, Австралія (1960-ті роки) та його лист до журналу The Lancet, опублікований у грудні 1961 року.

Макбрайд працював гінекологом і в квітні 1961 року під час чергових пологів побачив дитину з вираженими порушеннями кінцівок¹⁷. До цього він сім років пропрацював у лікарні, де відбувалося до 4 тисяч пологів за рік, і не помічав нічого подібного. Через кілька тижнів він виявив наступний випадок фокомелії, а 8 червня 1961 року — третій. Збігом бути це вже не могло, і лікар засів за аналіз літератури та історій пацієнток. Єдиним препаратом, який вживали усі три, був талідомід⁸. Тут слід зазначити, що першою забила на сполох медсестра Патрісія Сперроу, вказавши на можливий зв’язок вад новонароджених з талідомідом, а Макбрайд спочатку в це не вірив (зі свого боку він досить довго заперечував таку інтерпретацію тогочасних подій)^18,19.

13 червня 1961 року Макбрайд звернувся до керівництва лікарні з проханням припинити призначення талідоміду, а також провести декілька досліджень на лабораторних тваринах (мишах та мурчаках, які були у віварії) для підтвердження своєї гіпотези. На жаль, тварин було мало, а Макбрайд не мав відповідних навичок, щоб самостійно виконати заплановане. Тому він звернувся до знайомого професора фармакології Сіднейського університету, якого аргументи Макбрайда не переконали, і дослідження не відбулося⁸. 

Макбарйд не заспокоївся і поінформував представників Distillers про свої підозри, на що отримав типову відповідь: його думка дуже важлива, залишайтеся на лінії, позиція в черзі три… і що ці занепокоєння обов’язково передадуть в центральний офіс у Лондоні¹⁶. Пізніше його донька говорила: батько вважав, що своєю інформацією збереже компанії купу грошей, і не розумів, чому її представники особливо не раділи, коли отримали дані про проблеми з безпекою талідоміду¹⁶.

21 листопада виробники отримали повідомлення від Макбрайда, а також інформацію від Ленца. 27 листопада (нарешті!) талідомід відкликали з ринку Німеччини, а потім — інших країн¹⁰.

Макбрайд на цьому не зупинився — і написав у журнал The Lancet про те, що частота вроджених вад розвитку в дітей у лікарні, де він працював, зросла до 1,5%, а в жінок, які приймали талідомід під час вагітності, — до майже 20%. Його лист було опубліковано 16 грудня 1961 року⁸, і це перша друкована згадка про шкідливий вплив талідоміду на плід. І ще одне «не так» — до цього моменту пройшло майже пʼять років продажів препарату.

Через 60 років після цих подій ми можемо лише дивуватися тому, як повільно розвивалася ситуація, але навіть станом на квітень 1962 року далеко не всі були переконані, що саме талідомід спричинив такі порушення у новонароджених, бо деякі жінки, які приймали препарат під час вагітності, народжували здорових дітей, тоді як інші, які мали дітей з фокомелією, стверджували, що не вживали талідомід. 

Ці сумніви були остаточно розвіяні, коли дослідники з’ясували, що талідомід є токсичним для плоду лише протягом перших 50 діб вагітності. Додатково виявили: навіть якщо на етикетках чітко не було зазначено наявність талідоміду у складі багатьох продуктів, він там був, що вводило всіх в оману. Власне, головним доказом проти талідоміду стало різке спадання кількості вроджених вад розвитку у дітей після виведення препарату з ринку та припинення його продажів⁸.

Кількість випадків вроджених вад розвитку у новонароджених, спричинених прийомом талідоміду на ранніх етапах вагітності (простежується дуже чіткий зсув у вісім місяців між кривими).

У листопаді 1961 року в Distillers нарешті розпочали дослідження ембріональної токсичності талідоміду на тваринах. У тому ж журналі The Lancet Сомерс, головний фармацевт компанії, написав, що спостерігав значні порушення скелета у новонароджених кролів. Тобто через шість місяців після публікації гіпотези про тератогенний ефект талідоміду на плід у людини вдалося підтвердити його на лабораторних тваринах і отримати такий самий результат⁸. Протягом наступних місяців вийшло багато статей, які підтверджували описані ефекти талідоміду на багатьох інших видах тварин. Водночас виокремлювали низку фактів, які перешкоджали адекватній оцінці безпеки талідоміду:

• У багатьох тварин після впливу талідоміду відбувалося розсмоктування дефектних плодів, що підвищувало ризик хибнонегативних результатів.
• Тератологія (наука, що вивчає причини, механізми формування та прояви вроджених вад розвитку) в ті роки була не надто поширеною, і у всьому світі було буквально кілька компетентних спеціалістів, які могли адекватно досліджувати щось у цій галузі. Недосвідчені дослідники банально могли не знати, що лабораторні тварини переважно народжують вночі, а також можуть поїдати дефектних нащадків. Крім того, оцінити деформації плоду в мишей та щурів було дуже важко через невеликий розмір і доступні на той час недосконалі методи⁸.
• Виявилося, що окремі стереоізомери талідоміду (R-, та S-талідомід, які дзеркально відрізняються між собою) є більш токсичними, ніж їх суміш (рацемат)⁸. Потім встановили, що R-талідомід відповідає за седативні ефекти, а S-талідомід є тератогенним. Чим зумовлена така відмінність — до кінця не зрозуміло. Теоретично ми можемо синтезувати лише один із ізомерів, але й тут є проблема. Вона полягає в тому, що в нашій печінці є білок, який перетворює «корисний» R-талідомід на «шкідливий» S-талідомід, аж поки їх співвідношення не досягне 50:50. Тобто у будь-якому разі ми отримаємо рацемат, який буде і корисним, і шкідливим водночас³.
• Талідомід дуже нестійкий у лужному середовищі і розкладається на неактивні молекули. А в британському патенті чомусь було зазначено саме використання сильних лугів для покращення розчинення талідоміду у воді та отримання «жовтуватого розчину». Відповідно, багато дослідників, які слідували написаному в патенті, працювали з неактивними молекулами і не могли побачити жодних ефектів⁸.

Хімічна структура R- та S-талідоміду, які дзеркально відрізняються між собою

А тим часом доктора Макбрайда вітали як національного героя Австралії. Йому вручили кілька грошових премій, за які він заснував організацію Foundation 41, що мала досліджувати ембріотоксичність і тератогенність інших препаратів. У 1980-х роках він виступив із висновком щодо небезпеки препарату Bendectin, хоча інші експерти у галузі, зокрема і Відукінд Ленц, стверджували, що той цілком безпечний. Репутація препарату була настільки «підмочена» тривалою тяганиною, що компанія-виробник забрала його з ринку, хоча шкоду від його застосування так і не було доведено. 

У 1988 році було встановлено, що Макбрайд «публікував заяви, про які він знав, що вони неправдиві, або не вірив, що вони правдиві, а тому був визнаний винним у науковій фальсифікації». Після цього він пішов з посади медичного директора організації, а сама вона невдовзі припинила існування. У 1993 році його позбавили медичної ліцензії і права практикувати медицину, але через пʼять років ліцензію повернули з прямою забороною на проведення досліджень¹⁶.

Що з постраждалими? У 1968 році у Західній Німеччині розпочався великий судовий процес, який було врегульовано виплатами компенсацій постраждалим з боку Grunenthal та створенням за участю держави спеціального фонду допомоги, з якого проводилися б подальші разові та щомісячні виплати¹⁰. Пізніше аналогічні рішення ухвалили й у інших країнах. Зокрема, у Великобританії діє трастовий фонд, започаткований внесками з боку держави та компанії Distillers, який виплачує допомогу постраждалим²⁰.

31 серпня 2012 року Grunenthal нарешті опублікувала офіційне вибачення перед постраждалими²¹. Не минуло й 50 років… Oh, wait…

Гадаєте, на цьому історія талідоміду закінчується? Ні-ні, його історія насправді тільки починається.