Щодо випробовування ліків і вакцин є багато міфів: від «на людях випробовують ліки без їхньої згоди» до «пацієнтам дають небезпечні не протестовані ліки». Тож сьогодні з’ясуємо, як відбуваються клінічні дослідження.
У світі щороку починають близько 30 тисяч клінічних досліджень, з них близько п’яти тисяч — досліджень лікарських засобів, але лише незначна частка проходить усі етапи. Шлях нового препарату від народження до перших продажів у аптеках довгий і дорогий: переважно це 10–15 років (є твердження, що й довше, оскільки шлях не завжди є прямим) та близько одного-трьох мільярдів доларів. Із 10–20 потенційних препаратів, які ідентифікували у лабораторії, тільки один проходить усі клінічні випробовування й потрапляє на ринок.
Здавалось би, жодна компанія не може собі дозволити просто випробовувати багато напівдосліджених молекул в надії, що якась спрацює. Річ у тім, що на це впливає ринок. Наприклад, зараз компаніям не вигідно розробляти антибіотики, хоча проблема дуже актуальна: жодного нового класу антибіотиків не дозволили для використання з 1987 року, резистентність бактерій росте, і щонайменше 1,2 мільйона людей гинуть від них щороку. Тож нам потрібні нові антибіотики «на вчора». Але через складність досліджень та потенційну невигідність їхня кількість наразі дуже мала. Адже новий препарат буде антибіотиком резерву, а на цьому не заробиш багато грошей. Утім існує багато державних і приватних ініціатив, які націлені якраз на цю проблему, і потенційні кандидати є.
Крок за кроком
Розробка і тестування ліків починаються із розуміння, як працює хвороба: які механізми її розвитку і вплив на організм. Із цим знанням можна міркувати над механізмами протидії. Наприклад, у бактерій є , а в людей вона відсутня — і ми можемо думати над речовинами, які будуть блокувати її синтез у бактерій (тобто будуть зв’язуватись із молекулою, яка бере участь у процесі, і робити її неактивною). Так бактерії не зможуть розмножуватись, і людина зможе перебороти інфекцію.
Зрештою все зводиться до молекули — саме їхній набір у таблетці буде лікувати і називатися діючою речовиною.
Проте таку молекулу треба винайти. Це нелегко, бо йдеться про взаємодію на молекулярному рівні, де одна зі сторін взаємодії ще не винайдена. Спрогнозувати, чи буде надійно зв’язуватися молекула потенційних ліків із молекулою-ціллю надзвичайно складно. Що й казати про те, щоб ця молекула не була стійкою лише на папері. Перспективний напрям — використання штучного інтелекту та комп’ютерних моделей (які вже давно використовуються, але далекі від досконалості). Зазвичай на самому початку список потенційно ефективних молекул налічує близько 5–10 тисяч одиниць, потім коло зменшують до близько сотні, і з них обирають декілька, зазвичай різних класів.
Коли вдалу молекулу знаходять, її намагаються синтезувати, і це теж непросто. Що складніша молекула, то важче її створити. До того ж не кожна молекула буде самостійним гравцем: зазвичай її приєднують до інших для більшої стабільності та ефективності.
Коли обрана сполука може синтезуватися і є стабільною, починаються доклінічні дослідження. Вони потрібні, щоб дізнатися, чи майбутній препарат взагалі працює, чи він токсичний, яку дозу можна давати людям у дослідженнях тощо. Випробовування можуть бути у тканинній культурі (in vitro — у пробірці) чи на тваринах (in vivo). Коли в новинах розповідають, що винайшли ліки проти певної хвороби, зазвичай вони перебувають саме на цьому етапі досліджень — коли з’являються перші результати. Але це лише початкові дослідження. Те, що працює в пробірці у стерильних умовах, може не працювати в людському тілі.
Якщо результати позитивні, починаються клінічні дослідження — за участю людей. Вони дуже зарегульовані. Так, наприклад, в України є затверджений Верховною Радою Порядок проведення клінічних досліджень, який ґрунтується на світових етичних і наукових стандартах Good Clinical Practice. Кожне дослідження проходить експертизу в Державному експертному центрі (ДЕЦ), тож ніхто не дозволить проводити відверто шкідливий чи погано розроблений протокол. Якщо в центру немає претензій, Міністерство охорони здоров’я затверджує проведення клінічного дослідження.
Зазвичай фармацевтичні компанії не проводять дослідження самостійно, а наймають так звані CRO — контрактні дослідницькі організації. Вони беруть на себе організаційні моменти (наприклад, ), шукають лікарів-дослідників, моніторять перебіг.
Найголовніший документ у дослідженні — протокол. Це документ на багато сотень сторінок, у якому детально описано все про дослідження: розробку, кількість візитів, процедури, режим приймання препарату. Це альфа і омега дослідження, і воно відбувається винятково за таким документом. Усе, що пішло не за планом, реєструється як відхилення від протоколу, а серйозні відхилення надаються ДЕЦ, як і .
Без підписаної у двох екземплярах інформованої згоди (документу на багато сторінок, де чітко описується тривалість, цілі дослідження, кількість візитів, забір аналізів, ризики) нічого не відбувається. Обманути пацієнта і провести дослідження без його відома майже нереально, бо це не одноразове вживання ліків. Йдеться про часті візити до лікаря в зазначений час, з багатьма опитувальниками та дослідами (наприклад, неодноразове ЕКГ). Люди, що погодилися на дослідження, надають сечу й кров на аналізи в цілу низку пробірок, а таблетки, які вони приймають, не схожі на звичайні (пакування та маркування чітко вказує на дослідний характер препарату).
До того ж не кожна людина може брати участь у клінічному дослідженні. Тому перед початком зазвичай проводять візит скринінгу, де аналізують, чи підходить пацієнт для дослідження. Спонсор переважно надає чіткі умови: тривалість хвороби, специфічні симптоми, оцінка за різними шкалами, наявність чи відсутність певного лікування. Кожне дослідження ще на етапі дизайну містить аналіз співвідношення ризиків та переваг: знову ж таки, компанії не вигідно вивчати токсичний чи недієвий препарат. Окремо зазначу, що кожен учасник обов’язково застрахований. Також при кожному закладі є локальна етична комісія, яка проводить моніторинг дотримання прав, безпеки, добробуту досліджуваних, етичних та морально-правових принципів.
Золотий стандарт — це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. Учасники у випадковий спосіб діляться на групи, частина із яких приймає препарат, а інша — плацебо. Ні лікарі, ні пацієнти не знають, яка група вживає потенційні ліки. Лише так можна отримати достовірні дані та мінімізувати похибки.
Навіщо брати участь у клінічних дослідженнях
Нові ліки з’являються, коли старі неефективні або їх немає взагалі. До того ж інколи лікування дуже дороге (наприклад, в онкології), і дослідження дають доступ до нього людям, які не мають можливості його оплатити. Спонсор зазвичай буде покривати транспортування до центру, а часто — ще й харчування та додаткові ліки (не дослідні). Словом, спонсор робитиме все, щоб участь у дослідженні була привабливою для пацієнта.
Інколи пацієнтам платять за участь у дослідженні (найчастіше — у США на першому етапі), але це не є стандартом, і вже багато років щодо етичності цієї практики дискутують.
Україна була доволі популярним місцем для проведення клінічних досліджень, оскільки в нас це доволі дешево для спонсорів і є великий пул пацієнтів. Станом на початок повномасштабної війни в Україні були затверджені та проводилися на різних стадіях 794 випробування. Значна частка становила саме препарати проти онкологічних захворювань. Що цікаво, випробування проводять на всій території України (на Київ припадає лише 24% центрів). Але є куди рости, бо кількість активних досліджень на 100 тисяч населення у нас дуже низька — лише 1,2 (для порівняння, у Польщі — 4,7, у Швейцарії — 23). Зрозуміло, що зараз іноземні спонсори остерігаються починати нові випробування і галузь, фактично, обвалилась. У січні 2022 року зареєстрували майже стільки ж досліджень (15), скільки за все перше півріччя 2023 року (17). А сотні досліджень були закриті достроково.
Утім у Росії їхня кількість теж зменшилася (найменший показник за 19 років спостережень затверджених ), бо більшість іноземних європейських та американських спонсорів пішли з ринку (наприклад, Pfizer та GSK). Утім загальна кількість досліджень все одно висока (понад 700 — у 2022 році проти понад 900 — у 2021 році). А Іран — узагалі один із лідерів за кількістю клінічних досліджень. Проте тут йдеться про місцеві компанії або фірми з країн, які не гребують спонсорувати терористів. Тому ця галузь буде жити і в Росії, просто не коштом американських чи європейських компаній — навіть треба досліджувати.
Українські фармкомпанії також проводять дослідження, але їх набагато менше, ніж іноземних, — приблизно у п’ять разів (тут не будемо зачіпати тему їхньої якості й питання того, чому фуфломіцини допускають до продажу).
Загалом клінічні дослідження поділяються на чотири фази:
Перша. Зазвичай дуже коротка (декілька місяців) і нечисленна (до сотні учасників) фаза за участю здорових волонтерів, поки без потрібного захворювання, яка покликана з’ясувати, чи ліки точно безпечні. Близько 70% препаратів йдуть далі.
Друга. Передбачає декілька сотень учасників, які мають необхідне захворювання. Тут відстежується і безпека, і ефективність. Тому далі проходять тільки 33% препаратів. Ця фаза може тривати роками.
Третя. У ній можуть брати участь тисячі людей із захворюванням. Це допоможе зрозуміти ефективність та побічні ефекти препарату. Після цієї стадії зазвичай подають документи в регуляторні органи. Її проходять ще 25–30% препаратів.
Четверта. Препарат проходить її вже після початку продажів. Це довготривалий моніторинг побічних ефектів та безпеки.
Коли ковід ще був найбільшою світовою загрозою, багато людей поширювали інформацію, мовляв, вакцини недостатньо досліджені. Однак тоді, коли дала екстрений дозвіл на використання, вже були результати дослідження трьох стадій на 37 тисяч людей.
Чому їх так швидко розробили? Тому що людство вже стикалося зі схожим вірусом, який викликав тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS), ще в 2002 році. Ці віруси досліджували вже десятки років (навіть до 2002), і вчені мали уявлення, на що вакцина повинна бути націлена. Так само багато років досліджували мРНК-вакцини. Після розшифровки геному вірусу створити саму вакцину було доволі легко, оскільки технологія вже була.
А клінічні дослідження трохи прискорили процес, бо тоді дозволили проводити деякі фази паралельно і скоротили терміни розгляду. Це, в підсумку, і врятувало мільйони життів.
Отже, клінічні дослідження потрібні, щоб людство мало надійні, перевіренні та ефективні ліки. І час показав, що переваги залучення людей більші, ніж ризики.
