«Прийми блакитну пігулку — і казці кінець.
Ти прокинешся у своєму ліжку і повіриш, що це було лише сном.
Прийми червону пігулку — і ти увійдеш у країну чудес.
Я покажу тобі, яка глибока кроляча нора»
Морфей, «Матриця» (1999)
У минулих частинах (тут, тут і тут) було декілька історій про те, як еволюціонували і навіщо з’явилися перші спроби та . Остаточно рандомізоване подвійно засліплене плацебо-контрольоване клінічне дослідження стало еталоном ближче до середини ХХ століття, спочатку — у Великобританії, а потім — і в усьому світі. Тут варто згадати вивчення (для лікування застуди1 (методологічно дуже хороше, але воно лише довело неефективність препарату в боротьбі з цією патологією, бо антибіотики не працюють проти захворювань, спричинених вірусами) та стрептоміцину для лікування туберкульозу (про це детальніше можете прочитати тут).
Але далі постала низка взаємопов’язаних питань:
— Чи етично проводити клінічні дослідження?
— У яких випадках під час клінічних досліджень етично давати пацієнтам плацебо?
— Чи етично далі давати одній із груп плацебо, якщо ефективність нової терапії очевидна?
— Коли треба припиняти клінічне дослідження?
Для початку слід проговорити, що першочергова мета будь-якого клінічного дослідження — отримання достовірної, надійної й однозначної інформації про (не)ефективність нового методу терапії або профілактики та його безпеку2. Відповідно, клінічні дослідження потрібні, коли є нез’ясоване питання. Натомість вкотре вивчати проблему, де все вже неодноразово і однозначно встановлено, неетично. І це — не про (не)раціональне використання ресурсів, а про баланс ризиків, з якими стикаються учасники. Важливим є і те, що клінічне дослідження повинно дозволяти отримати відповідь на поставлене питання, бо з погляду етики найгірше, що може бути, — проводити дослідження, яке не надасть нової інформації. Ось свіжий приклад, щоб ви розуміли масштаб проблеми.
На початку пандемії COVID-19, станом на 19 травня 2020 року, у базі даних Clinicaltrials.gov було зареєстровано 1551 клінічне дослідження, пов’язане з цією хворобою. Менше ніж половина з них були рандомізованими, менше ніж чверть — багатоцентровими, близько третини мали понад 100 учасників. Після аналізу протоколів з’ясувалося, що більше ніж 70% з них навіть теоретично не могли надати інформацію, яку можна було б використати для оновлення протоколів лікування3. Вони були не просто непотрібними, а потенційно шкодили як учасникам, так і системі громадського здоров’я, яка стала захлинатися під валом низькоякісної інформації. Опосередковано про серйозність проблеми свідчить те, що на сьогодні вже відкликано понад 650 статей, пов’язаних із різними аспектами пандемії4. Це дійсно дуже багато. І цей список поповнюється.
За часів пандемії, особливо на її початку, поширення набули шкідливі тези на кшталт: «У критичних ситуаціях великі рандомізовані дослідження не завжди є можливими або етичними»5; «Ми маємо зрозуміти, що про доказову медицину в чистому вигляді сьогодні говорити не на часі»6 тощо. Іншими словами, будь-яка низькоякісна інформація, отримана тут і тепер, краща за надійну, отриману пізніше.
Як наслідок, у перших редакціях українських протоколів лікування7 були такі препарати, як (гідрокси)хлорохін, фавіпіравір, та інші, які потім з них зникли. Але в документі «ЖИВА Клінічна настанова “Клінічне ведення пацієнтів з COVID-19”» у Додатку 78 досі згадуються івермектин та купа інших сполук, неефективність яких проти COVID-199 вже давно встановлено. Так і живемо.
Багато галасу даремно: карколомна історія гідроксихлорохіну
Як резюме можна згадати цитату з доповіді щодо науки й етики досліджень під час спалаху Еболи у 2014–2015 роках, коли серед науковців і медиків циркулювали подібні побоювання щодо етичності використання рандомізації, плацебо, великих вибірок тощо. Позиція Національної академії медицини США: «Незважаючи на відчуття терміновості, дослідження під час епідемій регулюються тими ж базовими науковими та етичними принципами, що й усі дослідження за участю людей»4. Досягти цього можна лише через координацію спільних зусиль на національному та міжнародному рівнях, щоб досліджувати те, що треба, і так, як треба (а не так, як було під час пандемії).
Наступна теза, яка не завжди може бути очевидною, — експериментальне лікування не завжди краще за плацебо або стандартну терапію. Навіть не так: нові препарати часто гірші або не кращі за плацебо (близько 90% нових розробок провалюються під час клінічних досліджень і не доходять до ринку10). Відповідно, постає питання: як і з чим саме порівнювати нові розробки?
Тут варто згадати другого відомого віденського психіатра — того, хто не Зиґмунд Фройд. Звали його Юліус Ваґнер-Яуреґґ, і в 1927 році він отримав Нобелівську премію з фізіології або медицини «за відкриття терапевтичного ефекту зараження малярією при лікуванні прогресивного паралічу»11. Цей метод лікування, якщо чесно, мав не таку й високу ефективність (одужувало 27,5%), тоді як у 46% покращення не спостерігали або пацієнти помирали12. Але кращих шляхів терапії сифілісу тоді просто не було: сальварсан Пауля Ерліха не проходив через гематоенцефалічний бар’єр і не потрапляв у мозок13, а до першої статті про ефективність пеніциліну для лікування цієї хвороби (1943 рік) лишалося ще багато років14. До речі, першим лікувальний ефект піротерапії щодо певних психічних станів задовго до Ваґнера-Яуреґґа показав одеський лікар Олександр Розенблюм, і це окрема та дуже цікава історія12.
Винахідники піротерапії Олександр Самійлович Розенблюм15 та Юліус Ваґнер-Яуреґґ16
Аналізуючи можливі шляхи покращення лікування таких пацієнтів, Ваґнер-Яуреґґ11 зазначив, що віднині перевірка нової терапії порівняно з «нічим» є неприпустимою. Натомість перевіряти її треба з інфікуванням малярією, вже досить ефективним методом лікування17.
Пізніше, після Другої світової війни, ця теза знайшла продовження в Гельсінській декларації, ухваленій у 1964 році на з’їзді Всесвітньої медичної асоціації18. Однією з головних її відмінностей було те, що положення Декларації формулювали лікарі для лікарів, тоді як Нюрнберзький кодекс у 1947 році — судді «Процесу над лікарями».
Розділ 32 Декларації безпосередньо стосується плацебо. В останній ратифікованій Україною редакції (2008 року) він звучить так:
Користь, ризики, складнощі та ефективність нових заходів повинні оцінюватись у порівнянні з кращими випробуваними на даний момент заходами, за виключенням наступних обставин:
— Використання плацебо або відсутність лікування може застосовуватись для порівняння у випадках, коли на даний момент не існує випробуваних заходів; або
— Якщо з переконливих та науково обґрунтованих причин необхідно використовувати плацебо для того, щоб встановити ефективність чи безпечність втручання, і пацієнт, що отримує плацебо або не отримує лікування, не піддається якому-небудь ризику серйозної чи незворотної шкоди. Особливу увагу слід приділяти запобіганню зловживання цим варіантом19.
Цей розділ кілька разів переглядався, доповнювався та уточнювався. Купу списів зламали під час суперечок навколо того, чи «кращі випробувані на даний момент заходи» — це про локальні протоколи конкретної країни чи про стан медичної науки загалом. Причиною таких суперечок стало плацебо-контрольоване дослідження антиретровірусного препарату зидовудину для запобігання передання ВІЛ від матері до дитини, результати якого опублікували в 1994 році. Було встановлено, що використання препарату , після чого зидовудин став стандартом лікування20.
Потім етичні питання постали щодо інших плацебо-контрольованих досліджень у країнах так званого третього світу, які фінансували і проводили американські центри контролю за захворюваністю (CDC) або Національний інститут здоров’я США, бо тоді в Штатах пацієнти мали фактично необмежений доступ до препарату, а інші країни — ні (частково цю проблему нещодавно обговорювали в контексті суперечливих досліджень в Гвінеї-Бісау).
У тому-таки 1994 році робоча група ВООЗ у Женеві виступила на захист проведення плацебо-контрольованих досліджень ефективності антиретровірусної терапії для запобігання передання ВІЛ від матері до дитини21. Але це прямо суперечило позиції Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS), яка зазначала, що етичні стандарти повинні відповідати тим, що діють у країні, де зареєстрований спонсор дослідження22. Тобто якщо дослідження фінансували американські установи, то вони мали забезпечити доступ до зидовудину як до «стандарту лікування», з яким мало би проводитися порівняння. Як наслідок, американська FDA просто відмовилася послуговуватися редакціями Декларації після 1989 року22.
Відповідно, плацебо у клінічних дослідженнях можна і треба використовувати, і це етично, якщо не заважає пацієнту отримувати терапію, яка на момент дослідження є стандартом лікування. Тобто можливими є порівняння: «новий препарат vs стандарт лікування» або «стандарт лікування + новий препарат vs стандарт лікування + плацебо». І такі дослідження етично проводити, поки ми не зрозуміємо, що новий препарат кращий, гірший або не відрізняється від того, з чим ми його порівнюємо. І коли ми це зрозуміємо, клінічне дослідження більше не буде потрібним.
Як же дослідники ухвалюють такі рішення? Тут варто дещо заглибитися в історію і згадати Томаса Баєса, який народився на самому початку XVIII століття в родині лондонського священника. Потім він ріс, вивчав логіку і теологію в університеті Единбурґа, допомагав батьку в церкві і зрештою теж став священником23.
За своє життя Томас написав дві праці: одну — теологічну24, у якій він намагався довести, що головною метою Божественного Провидіння та Правління є щастя Його створінь. Інша — математична25, у якій він виступав на захист алгебраїчних підходів Ньютона. Цю другу працю позитивно сприйняла академічна спільнота, після чого в 1742 році Баєса обрали дійсним членом Королівського товариства23. Більше за життя нічого пов’язаного з математикою він не публікував і жив собі, аж поки не помер у 1761 році після тривалої хвороби.
Пізніше з’ясували, що до кінця життя Баєс вивчав теорію ймовірностей, про що свідчить, зокрема, його неопубліковане «есе щодо вирішення проблем теорії шансів»23, яке вже після смерті Баєса віднайшов, відредагував і опублікував його друг Річард Прайс. Есе, як це було заведено, зачитали в залі Королівського товариства, опублікували в журналі26, 27… і забули. Аж поки французький математик П’єр-Сімон Лаплас незалежно не дійшов аналогічних висновків і не вивів загальну формулу того, що зараз називають «теоремою Баєса»28, яка, за свідченнями окремих дослідників, «є для теорії ймовірностей такою ж, як теорема Піфагора для геометрії»29. Теорема Баєса дозволяє описувати ймовірність події, спираючись на додаткову інформацію про обставини, що могли б бути повʼязані з цією подією23, 30.
Варто зазначити, що завдяки Баєсу у нас з’явилося альтернативне трактування поняття «ймовірність». Класичне, або «частотне», розуміння ймовірності полягає в тому, що подія повторюється з певною регулярністю, але ми точно не знаємо, коли саме, де або з ким вона відбудеться31.
Новацією Баєса стало сприйняття ймовірності як впевненості в істинності гіпотези. Не дуже зрозуміло, еге ж? Спробую проілюструвати прикладами з букмекерства, де коефіцієнти відображають упевненість букмекерів у настанні певної події: що більша ця впевненість, то нижчий коефіцієнт. І навпаки. А найголовніше — під час отримання нових даних (наприклад, коли якась із команд забила гол) ця впевненість змінюється, і, як наслідок, змінюються коефіцієнти на результат матчу. В якийсь момент впевненість букмекерів у конкретному результаті стає вищою за певну граничну межу — і вони перестають приймати нові ставки.
Створено за мотивами коміксу xkcd32
Обидві концепції поняття ймовірності — і «частотна», і «баєсова» — є коректними та не взаємовиключними. Жодна з них не є «поганою» або якоюсь «не такою». Просто кожна має свою сферу застосування.
І тут нам на допомогу приходить Джером Корнфілд — лікар і біостатист, який працював у США на початку другої половини ХХ століття. Головним напрямом його діяльності було математичне обґрунтування ухвалення рішень під час клінічних досліджень. У середині 1960-х років Корнфілда залучили до проміжного аналізу результатів великого клінічного дослідження University Group Diabetes Program, у якому вивчали вже відомий на той час препарат для лікування цукрового діабету — толбутамід. Участі у плануванні цього дослідження Корнфілд не брав і на початку навіть не входив до складу команди дослідників. Лише через шість років після початку лікування першого пацієнта до нього звернулися по пораду33.
Преп. Томас Баєс34 та Джером Корнфілд35, завдяки якому баєсові методи увійшли до аналізу клінічних досліджень
У той момент дослідники (як завжди, раптово) натрапили на проблему: позаплановий проміжний аналіз результатів свідчив про те, що в групі, яку лікували толбутамідом, було більше смертей від серцево-судинних захворювань. Це було абсолютно неочікувано і непрогнозовано (теж, як завжди).
Аналіз Корнфілда за допомогою баєсової статистики та численні комп’ютерні симуляції підтвердили, що в кращому разі смертність серед пацієнтів із толбутамідом не буде нижчою за показники групи плацебо. За розрахунками Корнфілда, на той момент апріорні шанси на користь безпеки препарату зменшилися на 85%33.
На підставі цих розрахунків Корнфілд виступив за негайне припинення процесу. І дослідження таки зупинили, про що повідомили FDA. Опісля в інструкцію толбутаміду та інших препаратів цієї групи внесли відповідне застереження, так зване Black Box Warning36. Слід зазначити, що у пізніших дослідженнях, проведених у 199837 та 200838 роках, ці знахідки не підтвердили.
Про Корнфілда та його внесок у формалізацію процесів ухвалення рішень щодо припинення або продовження клінічних досліджень часто забувають. Як і про його спроби запровадити баєсівські методи в аналіз результатів досліджень. На жаль. Та, на щастя, сьогодні такі методи використовуються дедалі частіше.
Та повернімося до часів пандемії: ще один приклад — про ремдесивір. Це, якщо ви встигли забути, перший противірусний препарат, який схвалили для лікування COVID-19. Уявімо, що на календарі — квітень 2020 року. У нас уже пройшли Нові Санжари39, але все ще були заборони переміщатися групами більше ніж дві особи, відвідувати парки, сквери, зони відпочинку, крім вигулу домашніх тварин однією людиною, міністр Степанов і хаос на всіх рівнях40, 41.
Так от, 29 квітня 2020 року Національний інститут алергії та інфекційних захворювань США (NIAID) опублікував попередні (це важливо!) результати свого дослідження ремдесивіру42 серед 1062 хворих на COVID-1943. Якщо коротко, з’ясували, що ремдесивір був ефективнішим за плацебо, бо пацієнтів, які його отримували, в середньому виписували зі стаціонару раніше, а також спостерігали , яка отримувала препарат. Вже через два дні, тобто 1 травня, ремдесивір отримав Emergency Use Authorization від FDA. Тобто його стало можливо застосовувати поза межами клінічних досліджень44.
Паралельно з цим NIAID ухвалює рішення надати пацієнтам із групи плацебо доступ до ремдесивіру, фактично ліквідовуючи контрольну групу45. За нормальних умов таке рішення — постріл собі в ногу, адже втрачається купа інформації про ефективність і безпеку препарату. За нормальних умов FDA завернула б результати такого дослідження, покрутила б пальцем біля скроні й сказала: «Усе доробити й переробити». А це купа часу, нервів і грошей.
Натомість в умовах пандемії та з точки зору біоетики це рішення було цілком виправданим. За результатами аналізу дослідники отримали достатній рівень впевненості в тому, що ремдесивір хоча б у чомусь кращий за плацебо. Наскільки саме — не надто важливо, адже тоді це був перший препарат, який показав позитивний ефект, і важливим був саме якісний результат. Відповідно, пацієнти стали отримувати краще лікування вже тут і зараз. А наступні дослідження, як один із прикладів ефективного застосування баєсових підходів, почали проводити не з плацебо, а з новим терапевтичним стандартом — ремдесивіром (знову згадуємо Ваґнера-Яуреґґа та Гельсінську декларацію).
На цьому ми завершуємо це розлоге та довге знайомство з плацебо та його застосуванням у дослідженнях ми закінчуємо, розуміючи при цьому, що історія плацебо в медицині продовжується, тому, якщо там з’явиться щось цікаве, чекайте на наступні статті.
