Такий собі Ерік Артур Блер народився 25 червня 1903 року в Британській Індії, недалеко від кордону з Непалом. З часом він поїхав вчитись до Британії, повернувся до Індії, потім — знову до Британії, після чого вдарився в письменництво і соціалізм. Завдяки першому ми дізнались про Джорджа Орвелла, а завдяки другому він у 1936 році поїхав захищати іспанську республіку від військ Франко. Так-так, цей Ерік і є Орвеллом.
Ерік Артур Блер, відомий нам під псевдонімом Джордж Орвелл. Джерело
Визначних успіхів у боротьбі Ерік, себто Джордж, не досяг, але, ймовірно, саме там вперше захворів на туберкульоз, коли отримав поранення і лікувався у місцевому шпиталі. Власне, формальний діагноз він отримав у 1938 році1, і через стан здоров’я не зміг долучитися до лав британських військ після початку Другої світової. Тож довелося лікуватись і паралельно розвінчувати німецьку та радянську пропаганду, працюючи на ВВС2.
На цьому знайомство з Орвеллом будемо вважати закінченим і перенесемось на інший бік Атлантики, де в 1943 році Альберт Шатц працював аспірантом в лабораторії Зельмана Абрагама Ваксмана. Його дослідження спрямовані на пошук нових антибіотиків, які були б ефективними проти бактерій, стійких до пеніциліну (як бачимо, проблеми резистентності і нечутливості мікроорганізмів до певних антибіотиків були відомі вже тоді).
Чому хвороби дедалі важче лікувати антибіотиками і що таке антибіотикорезистентність
Першовідкривачі стрептоміцину: Зельман Абрагам Ваксман, Альберт Ізраель Шатц та Елізабет Джейн Буґі
Десь у той самий час Ваксману запропонували звернути увагу на туберкульоз, який тоді був величезною проблемою, особливо зважаючи на умови Другої світової війни3,4. Однак спочатку Ваксман не відчув перспективи Нобелівської премії і відмовився працювати зі збудником туберкульозу в своїй лабораторії, оскільки вважав його аж занадто небезпечним. Натомість саме Шатц наполіг на старті цих досліджень, для чого отримав… найбільш заразний з наявних у клініці штамів туберкульозу і невелику кімнату в підвалі з суворим наказом не виходити за її межі.
19 жовтня того ж 1943 року Шатцу вдалось-таки виділити сполуку, яка в культурі вбивала збудників туберкульозу. Він назвав її «стрептоміцин» — від назви мікроорганізму Streptomyces griseus. Варто сказати, що цей мікроорганізм виділила і культивувала Елізабет Буґі5, про яку взагалі майже не згадують, бо її колеги вважали, що «одного разу вона одружиться і піде займатись родиною», а тому «в науці їй не місце».
Культура бактерій Streptomyces griseus та хімічна структура стрептоміцину.
Уже після цього Ваксман оцінив перспективи, які перед ним відкривались, і отримав одноосібний патент на стрептоміцин, роялті від його продажів та Нобелівську премію 1952 року. Єдине, чого досягли його колеги — через кілька років відсудили певну частку роялті. А в 2005 році журнал Lancet написав, що невручення премії Шатцу — одне з найбільш несправедливих рішень Нобелівського комітету6.
Та повернімося до стрептоміцину. Вже в середині 1944 року, після нетривалих, але успішних досліджень на мишах, мурчаках та курчатах7, почались перші спроби дослідити реальну ефективність препарату і якось масштабувати його виробництво. На щастя, другу проблему допомогла подолати компанія Merck, яка інвестувала 3,5 мільйона тогочасних доларів у новий завод у Вірджинії (у перерахунку на сьогодні це близько 60 мільйонів доларів, хоча насправді подібний завод у наші дні коштує набагато дорожче, а 60 мільйонів доларів — сума досить посереднього футбольного трансферу).
Оскільки американські військові масово хворіли на туберкульоз, вони ж взяли на себе і координацію клінічних досліджень. Результати лікування перших пацієнтів, серед яких був 8 — майбутній лідер більшості в Сенаті, були не зовсім переконливими, але дослідження продовжили, залучивши Адміністрацію з питань ветеранів, армію та флот9.
Величезним плюсом було те, що в безпосередній юрисдикції армії були лікарні, в яких від туберкульозу лікувалось понад 9 тисяч пацієнтів10. Бонусом йшли чітка субординація і швидке поширення наказів (все ж таки армія). Як наслідок, дослідження розпочалось вже через кілька місяців, у червні 1946 року.
Проблеми прийшли звідки не чекали. Деяким конгресменам та працівникам Адміністрації з питань ветеранів дуже не подобались слова на кшталт «експериментальне лікування», «дослідження» тощо, і вони постійно наполягали на вживанні більш «м’яких» модальностей у всіх можливих документах, називаючи це «спостереженням». Такий підхід однозначно затягував процеси погодження і всіх нервував. Як у фільмі «Не дивіться вгору». Але це ще були квіточки.
На самому початку дослідження було адекватно спланованим і контрольованим, тобто мало контрольну групу, яка не повинна була б отримувати стрептоміцин, натомість отримала б звичайне лікування відповідно до тогочасних уявлень і можливостей (зазвичай — лежати в санаторії, дихати свіжим повітрям і сподіватись, що хвороба якось мине).
Такий підхід був цілком логічним. Точніше, він був логічним для науковців і дослідників, але не для Адміністрації з питань ветеранів. З їхньої точки зору можливість залишити частину пацієнтів без потенційно корисного лікування була абсолютно незрозумілою. Зі свого боку вони висунули дві умови, за яких погоджувались на залучення контрольної групи:
— якщо є підтверджені і обґрунтовані сумніви в тому, що нове лікування матиме значущий ефект;
— якщо доступна кількість препарату не дає змоги лікувати всіх пацієнтів.
Оскільки жодна з умов не була виконана, вже через кілька місяців після початку дослідження контрольну групу ліквідували. Тобто ще до отримання результатів щодо ефективності тогочасної терапії її учасникам теж почали давати стрептоміцин.
Дослідники намагалися вийти з ситуації і порівнювали результати лікування окремих пацієнтів із подібними випадками з недавнього минулого. Але, по-перше, пацієнтів було дуже багато і людей на таке «ручне» порівняння просто не вистачало, по-друге, перебіг туберкульозу був надто різним навіть у дуже схожих людей, а тому отримати адекватні результати було практично неможливо. Тож згодом і від цієї ідеї відмовились.
Але й це ще не все. За умовами дослідження, за учасниками два місяці мали спостерігати в лікарні, після чого, власне, і починався курс лікування стрептоміцином. Це давало змогу порівнювати результати лікування з «базовими показниками» на момент початку дослідження для кожного пацієнта. Але все та ж Адміністрація з питань ветеранів не могла зрозуміти, чому пацієнти повинні чекати, і в жовтні 1947 року скасувала цей двомісячний період. Дослідникам не залишилось нічого, з чим можна було б порівняти результати експериментального лікування.
Якщо ви думали, що це кінець, то знову помиляєтесь. У листопаді 1946 року, тобто вже через пів року після початку клінічного дослідження і до отримання хоч якихось притомних результатів стрептоміцин просто вирішили випустити на ринок і зробити загальнодоступним для всіх охочих в аптеках за рецептом. Тоді ж виробництво і постачання стрептоміцину зростало як на дріжджах (формально стрептоміцети, які виробляють стрептоміцин — це не дріжджі, а бактерії, але «зростало як на бактеріях» звучить якось не дуже). А тому хоч якось контролювати його розподіл і призначення ставало нездійсненною місією.
Наостанок, у цьому дослідженні не було адекватної рандомізації, про що пізніше заявляли самі його виконавці. Тобто ще до початку лікування групи пацієнтів, які отримували стандартне лікування і стрептоміцин, мали суттєві відмінності за тяжкістю хвороби, що дуже ускладнювало, якщо не унеможливлювало, подальший коректний аналіз даних.
Натомість для неспеціалістів це виглядало як забюрократизоване потужне дослідження і справляло враження чогось надзвичайно величного, як зараз модно говорити, «золотого стандарту науки»11. Але насправді у ньому «не так» пішло майже все, і жодних притомних даних не отримали. Насправді це було марне витрачання величезних ресурсів та невиправданий ризик для багатьох учасників (усім причетним дуже пощастило, що стрептоміцин не виявився токсичним).
Тоді ж у США функціонувала Служба громадського здоров’я, яка спромоглася-таки організувати паралельне дослідження з меншою кількістю учасників, але жорстким протоколом, критеріями долучення й вилучення учасників та не менш жорстким контролем за дотриманням цього протоколу з центрального офісу установи.
Також суттєвою відмінністю було те, що організатори змогли погодити наявність контрольної групи, але її учасникам не говорили, що вони беруть участь у дослідженні й не будуть отримувати стрептоміцин. З точки зору сучасних етичних вимог це дуже некоректно. Адже добровільна інформована згода на участь у дослідженні після ознайомлення з його деталями, методологією, можливими ризиками тощо сьогодні є обов’язковою вимогою. Але вже зробили, як зробили.
Відкритим залишалось етичне питання: що робити з учасниками контрольної групи, стан яких погіршувався? У такому разі лікарі могли звертатись до центру ухвалення рішень, тобто центрального офісу Служби громадського здоров’я, який мав право дозволити переведення пацієнта з контрольної групи у ту, яка отримувала стрептоміцин.
Як наслідок, саме це дослідження, яке було меншим і дешевшим для бюджету, нарешті змогло надати адекватні докази, що підтверджували ефективність стрептоміцину для лікування туберкульозу.
Повернемось у повоєнну Британію, яка щойно почала відбудовуватись після Другої світової. Там ситуація з туберкульозом була теж не те щоб райдужною, тож у 1946 році Медичний дослідницький комітет почав планувати своє дослідження стрептоміцину12,13. Проблема була в тому, що стрептоміцин у Британії не виробляли і його треба було завозити зі США. А це — гроші (яких бракувало), до того ж у Штатах існували експортні квоти і ще купа різних перешкод. Трампа з його тарифами ще не існувало, але за наявних тоді умов британці спромоглись закупити лише 50 кілограмів стрептоміцину на всю країну (що було дуже мало) за 80 тисяч тогочасних фунтів стерлінгів (близько 4 мільйонів фунтів сьогодні), які ще треба було конвертувати в американські долари14,15. А тому перед дослідниками постало завдання максимально ефективно розпорядитись тим, що є.
На щастя, в Медичному дослідницькому комітеті була група дослідників на чолі з Остіном Бредфордом Гіллом, яка вже мала досвід рандомізованих досліджень (коли пацієнтів випадковим чином розподіляють між групами, які отримують препарат або плацебо) з адекватним засліпленням (коли пацієнти, лікарі, персонал та інші зацікавлені сторони не знають, хто саме отримує яке лікування). Як наслідок, майже весь завезений стрептоміцин віддали на проведення єдиного клінічного дослідження під відповідальність комітету.
Дослідники розробили жорсткі критерії долучення і вилучення, після чого пацієнтів випадковим чином розподілили або у групу, яка отримувала стрептоміцин, або у контрольну групу (на відміну від США, в Британії стрептоміцину на усіх хворих все одно не вистачило б, тому етичних питань щодо наявності контрольної групи не виникало)16. Слід зазначити, що пацієнти з контрольної групи теж отримували певні переваги від участі у дослідженні: їх майже одразу починали лікувати (іншим зазвичай доводилося чекати на госпіталізацію декілька місяців).
Британське дослідження мало низку важливих нововведень: вперше застосували справді випадковий розподіл пацієнтів між групами. Виглядало це приблизно так: якщо пацієнта долучили до дослідження (тобто він відповідав досить суворим критеріям), йому присвоювали певний номер та спрямовували у певну лікарню. Тоді ж інші співробітники комітету відкривали конверт з цим номером і повідомляли координатору в лікарні, до якої групи належить пацієнт. Тобто окремо ухвалювали рішення про залучення пацієнта у дослідження, а потім незалежно і випадковим чином його розподіляли в певну групу.
Пацієнтів у контрольній групі лікували за звичайними стандартами того часу. Пацієнтів з різних груп лікували у різних палатах з дотриманням максимально ідентичного режиму. Це все дозволяло забезпечити мінімальні відмінності між групами, зокрема за тяжкістю захворювання.
Основними показниками, за якими контролювали ефективність лікування, були результати рентгенологічного дослідження. Щоб зменшити вплив суб’єктивних чинників, лікарі-рентгенологи не знали, чиї саме знімки вони аналізують і до якої групи ці пацієнти належать.
Так, це дослідження не було ані подвійно засліпленим, ані плацебо-контрольованим, оскільки організатори не хотіли робити велику кількість ін’єкцій фізіологічного розчину (адже курс лікування був тривалим). Але це не завадило їм показати, що стрептоміцин дійсно може вилікувати туберкульоз.
Результати британського дослідження ефективності стрептоміцину. Джерело
Вважається, що саме з цього британського дослідження стрептоміцину почався період клінічних досліджень з чіткими вимогами до засліплення, рандомізації та контролів. А в ті часи, за різними даними, близько 45% досліджень взагалі не мали контрольних груп17. Проблема в тому, що цим «грішать» деякі дослідження й сьогодні, наражаючи пацієнтів на невиправданий ризик.
А до чого тут Орвелл? Напередодні Різдва 1947 року його спрямували до лікарні Hairmyres поблизу Ґлазґо, де вчергове помістили в санаторій, забрали друкарську машинку (щоб не перенапружувався), але не заборонили палити. Усе це неймовірно гнітило Джорджа, зважаючи на те, що основний дохід йому приносили саме журналістська робота та написання книжок18.
Власне, в той час він активно працював над новим романом, який таки закінчив наступного року. Атмосфера лікарні була для Орвелла настільки нестерпною, що він вирішив відобразити це у назві твору, помінявши місцями останні цифри року, коли він там лікувався. Так, йдеться про його «1984». Через кілька років після цих подій британці проведуть порівняльне дослідження, у якому встановлять, що тогочасне санаторне лікування за ефективністю особливо не відрізнялось від домашнього. Але при цьому пацієнти, яких лікували вдома, рідше стикались з фінансовими проблемами, проблемами в родинах та іншими соціальними негараздами. На жаль, за часів Орвела про це ще не було відомо.
Десь тоді Орвелл дізнався про стрептоміцин, який міг допомогти вилікувати його туберкульоз. Якби він жив у США, то міг би спокійно отримати препарат за рецептом. У Британії ж, як ми знаємо, ситуація була кардинально іншою, а в клінічне дослідження Орвелл не потрапив.
Причин було декілька. Лікарня, у якій лікували Орвелла, не брала участі в дослідженні (як і жодна лікарня у Шотландії), але якби й брала, то письменника, найімовірніше, не залучили б через те, що він був занадто старим: тоді йому було 44 (лише 44!), а в дослідження брали пацієнтів, молодших за 40 років. Фактично, тоді у нього залишилось дві опції: шукати препарат на чорному ринку, який процвітав в умовах британського дефіциту, або шукати долари і виходи на друзів у США, де дефіциту не було.
Тож 1 лютого 1948 року Орвел написав лист своїм друзям у США, де просив дістати йому 70 грамів «порошку» (тобто стрептоміцину) за рахунок грошей, які лежали у нього на рахунку як гонорар за продажі «Колгоспу тварин» в США. Це також знімало ряд проблем з конвертацією валют (це зараз все робиться за лічені хвилини, а в повоєнній Британії було дещо складніше).
Ціна препарату була близько 1 фунта стерлінгів за грам — не такі й малі гроші на той час (з урахуванням інфляції це близько 2500 фунтів у наші дні). Через декілька тижнів йому надіслали стрептоміцин поштою. Так Орвелл став першим мешканцем Шотландії, який його отримав.
Лист Фредеріку Варбурґу від 20 лютого 2948 року, у якому Орвелл пише, що розпочав лікування стрептоміцином. Джерело
У своєму щоденнику він відмітив швидке покращення стану після початку лікування і відсутність серйозних побічних ефектів (окрім втрати кольору нігтів на руках і ногах). Але з часом з’явилось почервоніння на обличчі, почалися проблеми зі шкірою, висипання на спині, біль у горлі, який не проходив після прийому пеніциліну, стало важко ковтати, і врешті почали з’являтись невеликі виразки на губах, які кровоточили так, що на ранок неможливо було відкрити рот і певний час губи доводилось відмочувати. Почало випадати волосся. Орвелл зазначав, що картина побічних ефектів у нього значно відрізнялась від того, про що писали в американських журналах.
На 50-й день курс лікування стрептоміцином припинили з міркувань безпеки, після чого стан губ і шкіри письменника майже одразу нормалізувався. Волосся теж почало відростати, хоча й було більш сивим, ніж раніше. Цікаво, що у висновку британського клінічного дослідження зазначалось: побічні ефекти стрептоміцину спостерігались у багатьох пацієнтів, але ні в кого вони не були аж настільки сильно вираженими, щоб припиняти лікування. Орвеллу, як виявилось, просто дуже не пощастило: він був одним із небагатьох, хто мав алергію на стрептоміцин18.
Лист Тоско Фавелу від 25 березня 1949 року, у якому Орвелл зазначає, що лікарі не наважаться повторити курс лікування стрептоміцином. Джерело
Джордж Орвелл помер у 1950 році, за декілька років до того, як було відкрито нові, кращі й безпечніші методи лікування туберкульозу19 та подолання резистентності бактерій до стрептоміцину, зокрема з використанням пара-аміносаліцилової кислоти.
Невикористані залишки закупленого стрептоміцину Орвелл віддав іншим хворим — двом дружинам його лікарів, а також Джеймсу Лаєллу, який був офіцером на одному з британських авіаносців. На щастя, всі вони одужали20.
І щоб не закінчувати на мінорній ноті, цікавий факт. Оскільки стрептоміцин було вперше виділено з бактерії, яку знайшли на території штату Нью-Джерсі, у 2019 році Streptomyces griseus визнали офіційним мікробом цього штату21.
