Усе починається як звичайна застуда. Проте вона не минає, а за 4–5 днів різко переходить у сильну гарячку. Далі починаються діарея та блювання. Системне запалення, а також вірусні білки підвищують проникність капілярів, і рідина замість того, щоб циркулювати по судинах, буквально витікає у периферійні тканини (шкіра, м’язи, сполучна тканина)1. При цьому великі судини залишаються цілими, тому масованих кровотеч, як правило, не відбувається1.
Смерть настає через збій постачання органів киснем і поживними речовинами. На тих, кому пощастило протриматися в такому стані 5–6 днів, очікує виснажливе одужання тривалістю щонайменше рік, протягом якого з тілесними рідинами можуть виділятися інфекційні вірусні частинки. І все це спричиняє малесенький, невловимий, ледь відомий науці вірус, що випадково прибув із екзотичної країни.
Якщо це схоже на сюжет голлівудського блокбастера, то вам не здається: він вийшов на екрани в 1995-му році під назвою «Outbreak» із Дастіном Гофманом в головній ролі. Там усе — за законами жанру: драматичні сцени з очима, що вилазять з орбіт, злий генерал, який хоче знищити напалмом карантинне містечко, і чудодійне зцілення сироваткою, яку створили за пів години на колінцях.
Проте, як часто буває, цей сюжет є художньою гіперболізацією двох реальних, хоч і не повʼязаних епідемічних подій. Перша сталася у 70-х роках в екваторіальних районах Африки (на півдні Судану і в Заїрі, останній зараз називається Демократичною Республікою Конго, далі — ДРК; не плутати з ТНМК)2. Тоді на тих теренах почав лютувати новий смертельний вірус, який назвали на честь річки Ебола, що протікала неподалік від епіцентру спалаху. Друга подія сталася у передмісті столиці США, містечку Рестон, де в 1989 році раптово почали помирати макаки, завезені з Філіппін3. У них були ті самі симптоми геморагічної лихоманки, а аналізи показали наявність вірусу, спорідненого з Еболою. Тоді це неабияк перелякало місцевих епідеміологів (настільки, що про це навіть потім зняли кіно), оскільки йшлося про безпеку величезного мегаполісу — Вашингтона. Проте виявилося, що, на відміну від макак, у людей вірус Рестон проходить абсолютно безсимптомно4.
Тоді — минулося. Але у ДРК спалахи Еболи трапляються регулярно, бо там мешкають його тварини-резервуари — африканські фруктові крилани (родина Pteropodidae). Конкретний вид крилана невідомий. Схоже, що вірус циркулює серед широкого кола видів абсолютно безсимптомно. Примати є тупиковими хазяїнами, непристосованими до носійства і передачі Еболавірусу, і тому в них інфекція розвивається за катастрофічним сценарієм.
Наразі на кордоні ДРК та Уганди набирає обертів новий спалах5, і робить це настільки стрімко, що Всесвітня організація охорони здоров’я оголосила надзвичайний стан у регіоні, а Уганда офіційно закрила свій кордон із ДРК6. Ситуація дійсно серйозна, адже епідемія 2013–2016 років у цьому регіоні забрала 11 тисяч життів. Тож що це за вірус, як він працює і, головне, що з ним робити?
Ебола належить до філовірусів. У латинській мові filum означає «нитка», хоча мені їхні електронні мікрофотографії більше нагадують наночерв’яків. Така форма зумовлена тим, що їхня генетична інформація представлена довгою молекулою одноланцюгової РНК негативної полярності. (У клітинних організмів потік генетичної інформації завжди відбувається в напрямку «ДНК — матрична РНК (мРНК) — білок». Це так звана Центральна догма молекулярної біології7.)
Що треба знати про гени й білки?
Віруси підкорюються лише двом останнім пунктам: вони мають дістатися до мРНК, яка за допомогою клітинних рибосом перетвориться на білок. Водночас тип їхнього геному може бути довільним: РНК або ДНК, дво- або одноланцюгова, кільцева або лінійна — в усіх комбінаціях цих параметрів, які ви можете собі уявити. І головне, що робить віруси вірусами, — це обов’язкове проходження третього етапу (синтез білка) всередині клітини зараженого організму. У вірусів ніколи не буває для цього повного автономного апарату. Навіть у гігантських вірусів. Саме тому їх називають облігатними молекулярними паразитами.
Як вже зазначалося, резервуаром вірусу є різноманітні африканські фруктові крилани. Але як віруси можуть перестрибувати з криланів на людину? Насамперед слід зазначити, що Ебола і так циркулює серед великої кількості видів, зокрема приматів21. Тут людина не є особливою, хоч ми і звикли себе такими вважати. Для отримання доступу до ширшого кола господарів будь-якого вірусу основною вимогою є розпізнавання ним певного поверхневого протеїну, який виконує незамінну функцію в клітині8. З еволюційної точки зору це дає колосальну перевагу. По-перше, важливі білки є консервативними, тобто мають еволюційно сталу послідовність, яка дуже повільно змінюється з часом. Тобто навіть у віддалено споріднених видів такий рецептор може мати однакову структуру, що автоматично забезпечує ширше коло господарів для вірусу. По-друге, важливі білки зазвичай виробляються в багатьох типах тканин, тому такий вірус буде мати більший ареал в межах одного інфікованого організму. Так націлювання на важливі білки значно збільшує шанси вірусу на виживання, і їх буде підтримувати природний добір. І дійсно, багато різних вірусів незалежно навчилися використовувати одні й ті самі молекули на поверхні наших клітин. Тобто ці тенденції не є чисто гіпотетичними, а чітко простежуються в еволюційній історії вірусів. Як бачимо, для переходу вірусів від тварини до людини зовсім не потрібні секретні лабораторії — все відбувається цілком природно.
Вірус Ебола вивів цю стратегію на новий рівень. Це оболонковий вірус, тобто його генетичний матеріал — РНК негативної полярності — загорнутий у шматок клітинної мембрани, що зовні вкрита білковими глікопротеїнами, які маскуються під дружні клітинні білки. Такий собі вовк в овечій шкурі. Вірусна РНК всередині оболонкової частинки щільно обплетена кількома шарами нуклеопротеїнів, що забезпечують структурну стабільність. Окрім основного структурного протеїну, до комплексу також входять два інші білки (VP35 та VP24), але про них — трохи згодом. Внутрішню архітектуру вірусу довершує матриксний протеїн. Він сідає на внутрішній бік клітинної мембрани і відповідає за розпізнавання та пакування РНК-білкового комплексу9.
У цьому процесі довгі РНК-білкові стрижні шикуються під цитоплазматичною мембраною, за якою вже починається позаклітинний простір. Стрижні з генетичним матеріалом розташовуються паралельно до внутрішньої поверхні мембрани і взаємодіють там із матриксними протеїнами, які починають поступово охоплювати стрижень по його зовнішній циліндричній поверхні за рахунок електростатичних взаємодій, буквально натягнучи мембрану нього. Після завершення охоплення мембрана замикається сама на себе, і віріон відшнуровується від клітини, де він розмножився та зібрався10.
Так формується характерна лячна червоподібна інфекційна частинка, яка атакує нову клітину. Важливо, що на зовнішній поверхні вірусу містяться його глікопротеїни. Вони не беруть участі у відбруньковуванні, але забезпечують зворотний процес: спочатку розпізнають клітинний рецептор, а потім, наче швами, стягують вірусну та клітинну мембрани. Внаслідок цього РНК-білковий стрижень, тобто генетичний матеріал і білки, що його активують, вивільняється у цитоплазму нової клітини, де цикл розмноження повторюється спочатку.
А тепер — про універсальні рецептори. Еболавірус послідовно зв’язується із кількома протеїнами на поверхні клітини. Перший називається DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing non-integrin 1) і має функцію, аналогічну інтегринам, хоча до них не належить. Ці молекули використовуються у міжклітинній комунікації і слугують своєрідним сигналом: «Я свій, підтягуйся ближче до мене!». Але оскільки вірус в десятки тисяч разів менший за клітину, то виходить не підтягування, а втягування інфекційної частинки всередину 11. Проте подорож вірусу на цьому не закінчується, оскільки клітина завжди дезінфікує все, що проковтує, за допомогою кислоти та руйнівних ензимів. Але замість того, щоб розібрати вірус на запчастини, клітинні «травні соки» лише активують глікопротеїн вірусу до подальших дій, а саме — до розпізнавання наступного рецептора, трансмембранного білка NPC1 (Niemann-Pick C1), що забезпечує транспорт холестерину в цитоплазму для подальшої переробки. Це неймовірно важливий ген. Мутації в ньому призводять до рідкісного тяжкого спадкового захворювання, при якому в клітинах накопичуються жири. Найбільше страждають печінка та мозок, і цей стан є летальним у ранньому віці. Взаємодія активованих вірусних глікопротеїнів із NPC1 призводить до об’єднання вірусної та клітинної мембран і вивільнення генетичного матеріалу вірусу прямо в цитоплазму, де він відразу починає розмножуватися.
Тут важливий контекст, адже вірус спочатку приєднується не до будь-яких, а до дендритних клітин. Це імунні клітини, які працюють прикордонниками нашого організму і першими реагують на порушників у периферійних тканинах та на слизових оболонках.
Така стратегія має кілька переваг. По-перше, імунні клітини дуже мобільні. У них вірус спочатку подорожує до периферійних лімфовузлів, а далі розлітається по всьому організму. По-друге, він отримує безпрецедентний важіль впливу на, власне, імунну відповідь проти себе. Тут на передній план виходять два протеїни, згадані вище, які є частиною РНК-білкового стрижня: VP35/VP24. Окрім того, що вони відіграють важливу роль у запуску розмноження вірусу, вони також пригнічують вроджену противірусну відповідь на основі інтерферону бета12.
У своїх мандрах вірус рано чи пізно досягає печінки, а також судинного ендотелію в багатьох органах. На цьому етапі найважливішим фактором є блискавичне розмноження вірусу, яке він розвинув під шаленим тиском природного добору в тваринах-резервуарах — криланах. Щоночі, коли вони полюють, у силовому польоті температура їхнього тіла підвищується до 45 градусів, що вбиває майже всі віруси13. Такі умови переживають лише одиниці, що мають високу стабільність і швидкість розмноження. Коли такі віруси опиняються в теплих і затишних умовах людських клітин, наша імунна система просто не встигає за ними. Поки вона гарячково намагається виробити специфічну відповідь (бо ж вроджена — заблокована!), клітини навколо масово вибухають, судини не справляються з навантаженням, починається геморагічна лихоманка. Летальність при цьому становить близько 50%, а без медичного втручання — 90%.
Ясна річ, що в такому стані людина не здатна ефективно передавати збудник, тому глобальна пандемія нам явно не загрожує. У найбільшій небезпеці опиняться люди, що тісно контактують із хворим: родичі та медики.
Але якщо це не вигідно для поширення, навіщо ж Ебола так жорстоко із нами поводиться? Річ у тім, що людина — тупиковий хазяїн вірусу. Він циркулює серед криланів, і його ця ситуація цілком влаштовує. У нього немає потреби адаптуватися до ефективного поширення в людській популяції. Також, ймовірно, такі адаптації можуть погіршити здатність Еболи передаватися між, власне, криланами, що для вірусу було б дуже відчутною втратою. Тому природний добір тримає його у стані, оптимізованому до криланів і водночас абсолютно вбивчому для прямоходячих приматів з айфонами.
Чи можна ефективно боротися із філовірусами? Так, звісно! Зразковий приклад того, як має виглядати адекватна реакція на подібні надзвичайні ситуації, продемонструвала Руанда в 2024 році, де за лічені дні локалізували спалах іншого небезпечного філовірусу під назвою Марбург14. Руанда є регіональним лідером із найшвидшим на континенті зростанням ВВП. Тож коли працюють інституції, такі віруси не переростають у стихійне лихо. Достатньо простих карантинних заходів, але реакція має бути невідкладною.
Інша річ — ДРК. На відміну від Руанди, вона не спромоглася вийти з нескінченного збройного конфлікту, що вирує в регіоні з початку 1990-х. Там процвітає браконьєрство, а на ринках продають так званий бушміт — мʼясо диких тварин з тропічних лісів15. Віруси в меню — за рахунок закладу. Не обовʼязково їсти безпосередньо криланів, які насправді — дуже милі створіння. Це може бути інша тварина, яка контактувала з випорожненнями рукокрилого та є тимчасовим носієм. Подібна ситуація була з іншим неприємним вірусом, який походить з цього регіону і таки спромігся вийти на міжнародний рівень — mpox (так звана мавпяча віспа). Її джерелом насправді є гризуни, а на нас вона перейшла через контакт із зараженим мʼясом впольованих мавп16. Також великою проблемою є те, що фруктові крилани селяться біля людей — на горищах їхніх будинків або в церквах, що значно підвищує ймовірність прямого контакту місцевих жителів із зараженим послідом цих тварин і без необхідності продавати бушміт. Також поширенню Еболи сприяє місцевий обряд поховання, у якому обов’язковим є фізичний контакт із померлим, що може передбачати купання17. Знаючи це, місцеві медики відмовляють у видачі тіл рідним, що спричиняє масові заворушення і погроми лікарень18. Це на додачу до регулярних збройних сутичок в регіоні.
І саме тому ВООЗ бʼє на сполох. Не тому, що хтось хоче від чогось відвернути нашу увагу, а тому, що вони знають наперед: цієї уваги до поточного спалаху все одно буде недостатньо. Його можна було б притлумити в зародку (як це було в Руанді), але за відсутності необхідної інфраструктури ця надзадача потребує міжнародного втручання. А для цього потрібен розголос. Ситуацію ускладнює й те, що цього разу штам Еболавірусу інший (Бундібуджьо), і проти нього немає ані вакцини, ані профілактичної сироватки. Та що там казати, навіть адекватні тести не всюди є: остаточно підтвердити штам вдалося лише тоді, коли він дістався столиці ДРК. І хоч він менш летальний, ніж попередні варіанти Еболи, все одно смертність від нього вища, ніж від нашого «улюбленого» ковіду, в 100 разів! За даними моніторингів, кількість зафіксованих випадків перевалила за тисячу в перші ж десять днів спалаху17. Це страхітливо блискавичне поширення, якщо порівнювати з попередніми штамами Еболавірусу, яке, ймовірно, завдячує меншій летальності. Дається взнаки ідеальне поєднання несприятливих умов, описаних вище, та, ймовірно, певні поки невідомі біологічні характеристики Бундібуджьо. Можливо, ми якраз спостерігаємо за початком адаптації цього вірусу до людини, про що свідчить стрімкий ріст кількості випадків на фоні зменшення летальності. Можливо, це лише збіг, але про всяк випадок діяти треба негайно.
Наразі існують щонайменше кілька рекомбінантних вакцин проти поверхневого глікопротеїну Еболи. Найефективніша з них була створена спільно Сполученими Штатами і Канадою (rVSVΔG-ZEBOV-GP, комерційна назва ERVEBO, компанія Merck) на базі вірусу везикулярного стоматиту — він виступає в ролі носія еболавірусних глікопротеїнів, на які формується імунна реакція (це так звані імуногенні епітопи). Вакцина захищає від найпоширенішого штаму під назвою «Заїр»19. Її ефективність від поточного штаму невідома. На протилежному кінці Атлантики, у Великій Британії, дослідницька група The Oxford Vaccine, створена на базі Оксфордського університету, наразі займається розробкою вакцини ChAdOx1 BDBV конкретно проти Бундібуджьо, який у цю хвилину лютує в ДРК. За основу вони взяли свою ж вакцину від ковіду, яку поставили на конвеєр за допомогою компанії AstraZeneca. Носієм глікопротеїнів у їхньому випадку є аденовірус шимпанзе. Досвід застосування ERVEBO в польових умовах свідчить, що найефективнішою є так звана кільцева вакцинація: коли відстежуються і вакцинуються всі, хто контактував із підтвердженим хворим. Так локальний спалах береться у вакцинальне кільце, що унеможливлює подальше розповсюдження вірусу, а також захищає потенційних інфікованих від розвитку важких симптомів19.
Технології рекомбінантних вакцин на основі аденовірусу та вірусу везикулярного стоматиту достатньо добре відпрацьовані й уможливлюють блискавичну реакцію на раптові епідемічні загрози. Тож прискорена розробка вакцини проти штаму Бундібуджьо не повинна бути настільки проблематичною. До того ж нещодавно було повідомлення про успішні випробування на мишах мультивалентної мРНК-вакцини відразу від всіх відомих Еболавірусів20. З моменту ковідної пандемії в нас є всі необхідні методи для швидкої розробки та впровадження вакцин. А в умовах надзвичайної ситуації, оголошеної ВООЗ, і на основі здобутого досвіду ми можемо зробити це ще оперативніше. На зло антиваксерам, які будуть тихенько бубоніти десь в кущах. Але поки що ситуація розвивається не зовсім у позитивному руслі.
_cache.webp "Чим небезпечний вірус Nipah і що про нього відомо")
