Бактерії впливають на безліч аспектів життя людини. Деякі спричиняють у нас захворювання, інші забезпечують захист від патогенів. Одні бактерії псують продукти харчування, другі є незамінними «учасниками» процесу виготовлення смакоти. Є бактерії, що здатні псувати авіаційне паливо (і не тільки його)1, а є ті, які потенційно можуть «загоювати» тріщини в бетоні2. Вони є майже всюди, і це не дивно. Але розуміння, що бактерії у нашому шлунку здатні впливати на мозок та настрій, досі може шокувати.
«Другий мозок»
Усі ми відчуваємо, як ситість чи голод впливають на настрій та емоції. Як стрес відбиває бажання брати хоч крихту до рота, або, навпаки, спонукає з’їсти пів холодильника. Для декого солоденьке — це емоційна підтримка, інша ж людина у стресові періоди наче харчується повітрям. Все дуже індивідуально, та не можна заперечувати, що насичення впливає на наші відчуття і навпаки.
Як змінюється харчування через стрес?
Між нашим шлунково-кишковим трактом та мозком існує зв’язок — «кишково-мозкова вісь» (Gut-Brain Axis). У школі досі вчать, що нервова система людини поділяється на центральну (ЦНС) та периферійну (ПНС). Центральна — головний та спинний мозок, які всім «керують». Периферійна — це нерви і нервові ганглії, що забезпечують іннервацію внутрішній органів, залоз та м’язів, і їхній зв’язок із ЦНС. Проте, міжнародна наукова спільнота давно у підручниках додатково виокремлює ентеричну (ентереальну) нервову систему, яку нескромно називають «другим мозком».
Ентерична нервова система (ЕНС) — це сукупність нервової тканини (нейронів та глії) у стінках шлунково-кишкового тракту (ШКТ) від стравоходу до ануса, з найбільшою концентрацією у кишківнику. Ця система здатна автономно регулювати діяльність шлунково-кишкового тракту (перистальтику, секрецію травних ферментів), без команд від ЦНС. Травлення є одним із найскладніших та багатоетапних процесів у тілі ссавців, тож не дивно, що еволюційно виник локальний «центр керування» цим процесом, щоб зменшити навантаження на й так зайняту ЦНС (вона втомлюється ще в процесі добування того, що треба з’їсти, куди вже там до травлення). Відповідно, деякі рефлекторні реакції, що залучені у процесі травлення, виникають «на місці», в ШКТ.
Кількість нервової тканини, що формує ентеричну нервову систему, вражає. Це приблизно 200 мільйонів нейронів та в 3–5 разів більше клітин глії3. Для порівняння, у спинному мозку людини 197–222 мільйони нейронів4. Але про нього ми знаємо з восьмого класу, а про ентеричну нервову систему, можливо, вперше читаємо. ЕНС також більше схожа на ЦНС, ніж інші частини нервової системи, адже вона має здатність до адаптації, здатна до реорганізації синапсів впродовж життя людини.
Зв’язки між головним та «другим мозком»
Основний, але не єдиний нервовий зв’язок між ЕНС та ЦНС забезпечує блукаючий нерв — один із 12 черепно-мозкових нервів людини, що слугує швидкісною магістраллю для нервових імпульсів, якими обмінюються кишківник та мозок. Не варто думати, що всі рішення щодо травлення ухвалює тільки ЕНС. Зв’язок «кишківник–мозок» працює в обидва боки.
Наприклад, ми гуляємо містом — і тут звідкись починає неймовірно смачно пахнути. Наш ШКТ нічого не знає про цей запах, бо в нього немає прямого зв’язку з носом (якщо точніше, нюховим епітелієм), проте у мозку є! Сигнал про «смачний запах» опрацьовує ЦНС і посилає імпульс до ЕНС: «Запускай слиновиділення, готуйся до перистальтики, пахне неймовірно». Як наслідок, «слинка тече, живіт бурчить» — і ми вже заходимо до закладу й виглядаємо офіціанта, щоб замовити саме ту ароматну смакоту. Це приклад сигналу «зверху вниз».
Якщо говорити про «знизу вгору», то вартує просто згадати це прекрасне відчуття спокою та затишку після такого смачного незапланованого обіду в ресторані. «Так, удома кабачок переходить у стадію зомбі-овоча, і рис уже три дні чекає в холодильнику, але це не важливо, бо життя прекрасне!» — це ЕНС фіксує розтягненість шлунка та кишківника і надсилає сигнал «заспокоєння» до мозку.
Це дуже прості приклади того, як відбувається цей зв’язок на рівні нервових імпульсів для контролю «простого» насичення. Проте загалом все значно складніше, адже нервові імпульси, що проходять блукаючим нервом від кишківника до мозку, впливають на різноманітні когнітивні процеси (тривогу, депресію, навчання, пам’ять і мотивацію)5.
Та не нервами єдиними забезпечується комунікація між мозком та ШКТ. Наступними посередниками є гормони. Обмін нервовими імпульсами між клітинами більше схожий на текстинг у месенджерах, адже нейрони дуже швидко обмінюються повідомленнями (нейромедіаторами). Гормональні сигнали — це як послати паперового листа: треба довше доставляти, та й лист точно більший за обсягами.
Грелін — гормон, який виділяє слизова оболонка шлунка перед споживанням їжі. Він впливає на компоненти системи винагороди у мозку. Грелін викликає апетит, змушує нас відкривати холодильник і задумливо дивитись туди, обшукувати кухонні полиці на наявність смакоти, або бігти в магазин чи замовляти піцу під акомпанемент бурчання шлунка6.
У кишківнику ентероендокринні клітини утворюють пептиди, що знижують відчуття голоду: пептид YY (peptide YY, PYY), глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) та холецистокінін, — коли фіксують, що організм отримав достатньо нутрієнтів (білків, жирів, вуглеводів). Перші два навіть мають рецептори безпосередньо у центрах контролю апетиту у гіпоталамусі. Холецистокінін знаходить свої рецептори у ПНС, а вже звідти нервовий імпульс іде до мозку.
Ентерохромафінні клітини ж виробляють більшість нейромедіатора серотоніну. Він виконує дуже важливу роль «на місці» — впливає на перистальтику кишечника, секрецію електролітів, запальні реакції. Можна помилково припустити, що «більше серотоніну в шлунку = більше серотоніну в мозку», а всі знають, що серотонін у мозку — це добре («гормон радості і щастя» — мало не його народна назва). Проте це не так: кишковий серотонін не може подолати гематоенцефалічний бар’єр, відповідно не може стати «мозковим» серотоніном. Проте серотонін впливає на блукаючий нерв і передає ним сигнали до ЦНС: викликає нудоту та блювання. Це особливо помітно у пацієнтів, що проходять хіміотерапію, адже в них дуже підвищена кількість кишкового серотоніну7.
Ще один механізм взаємодії — модуляція імунних реакцій. Шлунково-кишковий тракт людини постійно контактує із зовнішнім середовищем, оскільки саме з їжею до організму потрапляють численні мікроорганізми, антигени та інші чужорідні речовини. Тому тут зосереджена значна частина імунної активності: система має розрізняти потенційно небезпечні агенти, запускати захисну відповідь, а водночас — підтримувати толерантність до власних клітин і нейтральних компонентів їжі чи мікробіоти8. Цей тип комунікації настільки заплутаний і цікавий, що вартий окремої статті, тому в цій про нього майже не йтиметься.
І де ж там бактерії?
«Кишківником ми не думаємо, але це не точно» — скаже уважний читач на цьому моменті. Проте до чого тут бактерії? Найбільше угруповання бактерій у людському організмі міститься саме в шлунково-кишковому тракті. У людських фекаліях знайшли щонайменше 2776 видів прокаріот, і 90% з них були представниками Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria та Bacteroidetes7. Бактерії — активні мешканці, вони хочуть впливати на середовище свого існування. Тож до осі Gut-Brain Axis додається новий учасник, і вісь розширюється: «мікробіота — кишківник — мозок» (MGBA, Microbiom-Gut-Brain Axis). Якщо опуститись на біохімічний рівень, то, попри всю різноманітність, бактерії розмовляють з людським організмом однією мовою. Вчені ще просто не навчились достатньо вміло їх підслуховувати і розрізняють лише окремі «слова» та їхній вплив.
Попри те, що в бактерій немає нервів, вони так само, як наші нейрони, здатні реагувати на нейромедіатори. Ба більше, вони можуть виробляти ці хімічні речовини. Наприклад, норадреналін, що виробляється під час довготривалого стресу, також може пришвидшувати ріст та підсилювати вірулентність у кишкової мікробіоти. Як наслідок, у людей з ослабленим імунітетом після надмірного стресу можуть спостерігатись проблеми з інфекційними захворюваннями. Гамма-аміномасляна кислота — нейромедіатор-гальма у нашій нервовій системі. Її можуть утворювати бактерії кишківника (представники Bacteroides, Bifidobacterium та Lactobacillus), і вони ж здатні на неї реагувати. Яке значення це має для людини, поки не встановлено, проте гамма-аміномасляна кислота відіграє значну фізіологічну роль у настрої, поведінці та когнітивних функціях9.
Бактерія Clostridium perfringens може впливати на вироблення ентерохромафінними клітинами серотоніну і, як наслідок, діяти на перистальтику шлунка (і не тільки). Цей нейромедіатор може змінювати рухливість і вірулентність бактерій та модифікувати відчуття кворуму.
Як бактерії спілкуються між собою, або таємниця кворуму
Мікробіом суттєво впливає на те, наскільки активно триптофан перетворюється на серотонін в кишківнику, і на концентрацію триптофану у крові. Хоча «кишковий» серотонін до мозку не надходить, проте триптофан легко долає гематоенцефалічний бар’єр, і нейрони ЦНС перетворюють його на серотонін. Зміни в метаболізмі триптофану за участі мікробіому пов’язані з розвитком хвороб Альцгеймера й Паркінсона та бічного аміотрофічного склерозу.
Утворені бактеріями коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) (ацетат, пропіонат, бутират) активують ентероендокринні клітини, тобто втручаються вже у «гормональне листування».
У просвіті кишечника вже може не бути доступних вільних нутрієнтів (фізіологічний сигнал для вироблення пептидів насичення), але там є бактерії. Вони доїдають те, що ми не змогли, і утворюють КЛЖК. Ті ж впливають на клітини кишківника (посилюють утворення PYY та GLP-1), а бактерійні вторинні жовчні кислоти сприяють вивільненню PYY та GLP-1. Так ЦНС отримує сигнал «ситно!». Можна сказати, що мікроби дурять нас про те, наскільки ми ситі, для нашої ж користі (довготривале відчуття насичення). У людей з ожирінням зафіксовані знижені рівні PYY та GLP-1. КЛЖК також впливають на адипоцити та спричиняють підвищення синтезу лептину, який є сигналом про достатню кількість жирових запасів (і апетит знижує).
КЛЖК не просто впливають на клітини кишківника, вони ще «годують» частину з них: бутират — це важливе джерело енергії епітелію товстого кишківника. КЛЖД можуть впливати і на секрецію серотоніну в ньому, ще й у різних відділах по-різному. А ще ці сполуки дуже суттєво впливають на секрецію захисного шару слизу, що вкриває стінки кишківника. Вживання клітковини збільшує кількість продуцентів КЛЖК, а також позитивно впливає на баланс між «хорошими» та «поганими» видами мікроорганізмів9.
Рецептори, що здатні сприймати КЛЖК (FFAR3 — Free fatty acid receptor 3), є не лише у ЕНС, а також у нейронів блукаючого нерва, нейронах вегетативних та сенсорних гангліїв. Активація такого рецептора бактеріальним метаболітом напряму (і дуже швидко) доходить до головного мозку (конкретно гіпоталамуса), як наслідок, бактерії здатні впливати на когнітивні функції. Зафіксовано вплив КЛЖК на регуляцію артеріального тиску, циркадного ритму, нейроімунних функцій, сну. На мишах досліджено, що КЛЖК можуть значно впливати на навчання та когнітивні функції, поведінку, що пов’язана з винагородою, зменшення тривожності та депресивну поведінку. У людей з нервовою анорексією та хворобою Паркінсона виявили знижений вміст цих бактерійних КЛЖК у калі. Тоді як у людей з ожирінням та дітей з хронічним психосоціальним стресом рівень цих сполук, навпаки, був підвищений7.
Кишківник і захворювання мозку
Поки лише на піддослідних мишках, проте встановлено, що бактерійні метаболіти (ацетат, індольні похідні триптофану, ті самі КЛЖК) можуть впливати на розвиток та функціонування гліальних клітин у центральній нервовій системі. Найбільше даних є про вплив на мікроглію — основні імунні клітини нашої центральної нервової системи. Вони — незамінні «прибиральники» шкідливих та потенційно шкідливих «відходів» клітин, а також «гробарі» для загиблих нейронів. Саме їх неправильне функціонування пов’язують із такими нейродегенеративними захворюваннями, як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, лобно-скронева деменція, хворобі Гантінґтона. Якщо кишкової мікробіоти немає або її видовий склад сильно змінюється (тут цілком правильно використовувати слова «дисбіоз» та «дисбактеріоз») — це безпосередньо впливає на правильну роботу мікроглії.
Чи треба лікувати «дисбактеріоз»?
У пацієнтів з доклінічною формою хвороби Альцгеймера та початковою формою хвороби Паркінсона були виявлені зміни у бактеріальному різноманітті ШКТ.
Вже встановлено та задокументовано (навіть у людей) зв’язок між змінами у мікробіоті кишечника та такими станами, як ожиріння і зниження когнітивних функцій, підвищена тривожність, а також великим депресивним розладом, розладами аутистичного спектру та синдромом подразненого кишківника. Припускають, що бактерії впливають на зміни настрою та відчуття втоми (постійні товариші депресії) через модифікацію метаболізму триптофану. Дослідження понад 1000 осіб продемонструвало: більше бактерій, які утворюють КЛЖК (а саме бутират) означають кращі показники якості життя7.
Якщо здоровим мишкам без власної мікробіоти (гнотобіонти) «пересадити» мікробіоту мишок з депресією (такі теж є) або мікробіоту людей із цим захворюванням, то в мишок-гнотобіонтів виникнуть симптоми депресії. Аналогічні результати «пересаджування» є для тривожності, ожиріння, хвороби Паркінсона та Альцгеймера. Ніхто не стверджує, що дисбіоз викликає всі перераховані хвороби, проте наявність кореляції тут беззаперечна9.
Досліджень справді безліч. Вчені намагаються встановити, чи є зв’язок між мікробіотою кишківника та аміотрофічним бічним склерозом, шизофренією, біполярним розладом, розладом дефіциту уваги та гіперактивності, обсесивно-компульсивним розладом, посттравматичним стресовим розладом, розсіяним склерозом і навіть обструктивним апное сну.
Важливо розуміти, що переважну більшість цих досліджень проводять на тваринних моделях, а не на людях. Навряд чи добровольці погодяться на експериментальну фекальну трансплантацію навіть за дуже грубі гроші (підготовчий етап передбачав би «тотальну» антибіотикотерапію для знищення вже наявної мікробіоти), а це одна з найважливіших дослідних маніпуляцій у цій галузі науки.
Що таке пересадка калу і коли вона справді потрібна?
Є підстави вважати, що безсонні ночі через наших жахливих сусідів негативно впливають не лише на настрій, увагу та бажання йти на роботу, а також на наш мікробіом. Депривація сну в мишок викликала дисбіоз та зниження когнітивних функцій. А «пересадка» мікробіоти від мишок з хронічною депривацією сну здоровим мишам викликала в останніх ті самі патологічні зміни, що були у мишей з недосипом9.
Що більше ми знаємо про причини проблем зі здоров’ям — то більше ефективних підходів до лікування можемо використати. Тому встановлення такого неочевидного, проте суттєвого зв’язку між мікробіомом та захворюваннями — великий крок для лікарів. Наприклад, вже зараз тестують вплив пребіотиків та пробіотиків на перебіг різних хвороб. Пробіотики покращують апетит у людей з великим депресивним розладом та післяопераційних пацієнтів — це можна використати для покращення стану пацієнтів з анорексією та кахексією10 . Навіть з’явився термін «психобіотики» — препарати, що впливають на взаємозв’язок між бактеріями та мозком і покращують стан людини.
Людство досі так мало знає про центральну нервову систему. Ще менше знає про бактерій! В організмі виникає ситуація, коли вони взаємодіють через посередництво не менш складних структур та елементів тіла людини. Це так заплутано, неочевидно, неоднозначно та при цьому неймовірно цікаво, що викликатиме інтерес ще не одного покоління дослідників.
Можливо, поки ми не можемо вилікувати певні захворювання вживанням пробіотиків з конкретним видом мікроорганізмів, проте «дружити» з власною мікробіотою треба вміти. Йогурт без додавання цукру на сніданок, квашена капуста на обід, комбуча та канапка з цільнозерновим хлібом на перекус, гостреньке кімчі як додаток на вечерю — з такими пребіотиками ваш мікробіом буде здоровим, різноманітним та задоволеним. А з такими друзями і ви щасливішими станете!
