Візит до лікаря з результатами аналізу крові може викликати багато запитань. Чому там стільки показників з дивними назвами? Насправді народний вислів «кров — не водиця» для біологів має подвійне значення: метафоричне та наукове.
Кров більше скидається на миску з солодкими пластівцями, залитими молоком, ніж на склянку з водою. Усе тому, що це не однорідна рідина, а суміш плазми та формених елементів (клітин), де:
— плазма (≈ 55% крові) — це «молоко в тарілці»: вода (90–92%), білки, органічні речовини (глюкоза, амінокислоти, продукти метаболізму, регуляторні речовини);
— формені елементи (клітини) крові (≈ 45%) — це «пластівці»: еритроцити, тромбоцити, лейкоцити.
Якщо пластівці ще можна з’їсти «всухом’ятку», то клітини крові без плазми не можуть правильно функціонувати. Вона забезпечує середовище, у якому ті переміщуються, підтримує та транспортує поживні речовини в організмі.
Еритроцити є не лише найчисленнішими клітинами крові, а й найбільш «працьовитими», адже саме вони переносять кисень. Заради виконання такої почесної функції ці клітини в процесі дозрівання відмовляються від найціннішої частини — ядра. А отже, відпрацювавши 100–120 днів, вони руйнуються в та печінці, не давши «потомства». Втрата ядра стратегічно необхідна, адже це місце одразу заповнює функціонально найважливіший білок — гемоглобін (саме він зв’язує кисень). Цікаво також, що в еритроцитах немає мітохондрій, і це гарантує: весь запасений кисень дійде до місця призначення, а не буде використаний по дорозі. Ще одна важлива особливість еритроцитів — їхня специфічна форма двоввігнутого диска. Уявіть собі пончик (донат), у якому пробували зробити дірку, але вона не вийшла наскрізною — це і буде двоввігнутий диск.
Photo by Anirudh
Така специфічна форма еритроцита стала не лише предметом досліджень біологів, а й популярним модельним об’єктом для фізиків, математиків та інженерів-нанотехнологів. Важливо не тільки те, які функції виконує еритроцит, але й як йому вдається це робити настільки ефективно. Серед його переваг:
— велике співвідношення площі поверхні до об’єму: це допомагає максимально ефективно поглинати/віддавати кисень;
— здатність об’єднуватись у стопки (rouleaux): під час руху найдрібнішими судинами еритроцити «мандрують впорядковано» — утворюються тимчасові стопки (тут люди уявляють різне: монети, тарілки тощо), і еритроцити більш організовано проходять через вузькі місця. Ніхто не лізе один перед одним, не штовхається і не перегороджує іншим шлях. (Будьте в черзі хорошою людиною — поводьтеся як еритроцити.)
— здатність протискатись у найтісніші капіляри: діаметр середньостатистичного еритроцита — 7–8 мкм (), а найтонші капіляри, крізь які цим еритроцитам доводиться проходити, мають діаметр менше ніж 5 мкм1. Тут еритроцити сповна використовують гнучкість дискоцита і вигинаються у парашутик або скручуються у «тапочок» (так, це дослівний переклад з «slipper-like shapes»)2.
Про те, що еритроцит мусить мати форму двоввігнутого диска для повноцінної та ефективної роботи, свідчить той факт, що відхилення від норми фіксуються саме під час захворювання. Безліч хвороб змінює крові, проте серпоподібноклітинна (СКА) має найдраматичніший вплив. Це захворювання (чи радше група захворювань), що виникає через крихітну помилку у нашій ДНК. Уявіть собі бібліотеку, що містить понад 7100 книг-інструкцій по 500 сторінок кожна. В одній із цих книг є одрук, і ця, здавалося б, дурниця впливає на роботу не тільки всієї бібліотеки, а й цілої країни, де розташована книгозбірня. Звучить дещо абсурдно, але точно допомагає зрозуміти масштаб.
Ген — це інструкція для побудови певного білка. У нормі білок гемоглобін у дорослих (HbA) — це два , що кодуються відповідними генами. Якщо «одрук» відбувається у гені бета-ланцюга (), то формується дефектний бета-S-ланцюг, де в шостій позиції замість правильної глутамінової кислоти опиняється валін і, як наслідок, утворюється серпоподібний гемоглобін (HbS). У нього з’являється нова «властивість» — він отримує здатність полімеризуватись, утворювати ниткоподібні структури, а також суттєво гірше зв’язує молекули кисню. Уявіть мішечок, наповнений пластиковими намистинами — його зручно м’яти, він легко змінює форму. Якщо такий мішечок наповнити магнітними кульками, він стане значно твердішим, адже магнітики зберуться в достатньо жорстку структуру, до зміни форми якої треба докласти значно більше сили. Саме це відбувається з серпоподібним гемоглобіном, і, як наслідок, еритроцити отримують вигляд серпа або півмісяця3.
Еритроцити неправильної форми спричиняють в організмі цілий спектр проблем. Вони не можуть так вправно проходити крізь дрібні судини та спричиняють закупорювання (вазооклюзію). Як наслідок, тканини, що розташовані «вниз за течією» цієї судини, не отримують необхідного кисню та поживних речовин (ішемія) і зрештою відмирають (інфаркт). Люди із серпоподібноклітинною анемією страждають через вазооклюзивні кризи — надзвичайно сильний і непередбачуваний біль, що виникає та зникає спонтанно й неконтрольовано. Це СКА та найчастіша причина госпіталізації пацієнтів з цим захворюванням. Немає остаточної відповіді на питання, що саме спричиняє кризу, але серед встановлених тригерів є інфекції, гарячка, зневоднення, раптова зміна погоди, забруднення повітря4. Серпоподібні еритроцити також мають суттєво скорочену тривалість життя — всього 10–20 днів (нагадаємо: нормальні еритроцити живуть 120 днів). Наслідком є хронічна анемія з цілим букетом проявів: постійна втома, запаморочення та легка нудота, головний біль, задишка внаслідок фізичного навантаження, завжди холодні руки/ноги тощо5. При серпоподібноклітинній анемії закупорювання судин у селезінці утворює своєрідну «дамбу»: кров накопичується, селезінка збільшується, до інших органів надходить дедалі менше крові. Це смертельно небезпечно і потребує швидкого медичного втручання. Дорослішання людини зі СКА не приносить полегшення, скоріше навпаки: можливі серцеві напади, інсульти, когнітивні розлади, розвиток хронічного захворювання нирок, , легенева гіпертензія, утворення виразок на ногах, аваскулярний некроз кісток, ускладнення під час вагітності, поліорганна недостатність (і це ще не повний перелік)4.
«Що робити, щоб мої еритроцити не перейшли на сторону “серпа”?». На жаль, відповіді на це питання немає, адже захворювання спадкове.
Колись у школі нас вчили розв’язувати задачі з генетики про колір очей. Якщо у людини два домінантні гени (АА) або один домінантний ген та один рецесивний (Аа) — у неї карі очі. Якщо людина має два рецесивних гени (аа), то в неї блакитні очі. Тобто достатньо одного домінантного гена (А), щоб визначити карий колір очей. Одну «А» ми отримуємо від мами, іншу «А» — від тата. Хоча вчені вже довели, що колір очей визначається значно більшою кількістю генів, ніж один6, принципи успадкування (аутосомно-рецесивне успадкування), що вивчались на цьому прикладі, працюють і для серпоподібноклітинної анемії. Варіанти тут такі:
— генотип HbSS — людина успадкувала від мами й тата по одному дефектному гену бета-ланцюга гемоглобіну, і в неї розвивається найважча форма захворювання.
— генотип HbSC — є дефектна та «злегка» дефектна копія гена. У такому разі ситуація краща та стабільніша, адже орієнтовно 50% еритроцитів функціональні, хоча теж схильні до руйнування. Проте в таких людей теж трапляються вазооклюзивні кризи, вони мають підвищений ризик розвитку анемії, ретинопатії та некрозу кісток.
— генотипи HbSβ0 або HbSβ+ — такі люди програли у генетичну лотерею, адже на додачу до дефектного гена бета-ланцюга гемоглобіну вони отримують ген, що взагалі не у білок (β0), або транслюється у дуже малій кількості (β+). Тяжкість СКА у такому разі дуже варіюється. У людей, що мають проблеми лише зі зниженим рівнем утворення гемоглобіну, діагностують інше захворювання — таласемію.
— це ціла група захворювань, якщо зануритись глибше за первинні симптоми. Саме тому зараз під час діагностики встановлюють не лише діагноз, а й його генетичну передумову. Проте найчастіше реєструють саме тип HbSS. Найчастіше на СКА хворіють люди африканського, арабського та індійського походження. Переважно ці захворювання діагностують у країнах Африки на південь від Сахари, у Південній Америці, країнах Карибського басейну, Центральній Америці, Саудівській Аравії, Індії, Туреччині, Греції, Італії7. Дослідження Глобального тягаря захворювань, травм та факторів ризику (GBD) 2021 року показало, що на серпоподібноклітинну анемію страждають майже 8 мільйонів людей. СКА була 12 провідною причиною смерті дітей віком до 5 років у світі. Загальна кількість смертей через СКА або спричинена нею (але в документах вказано щось інше) у 2021 році усереднено становила 376 тисяч8. Європа залишається доволі необізнаною про таку проблему, адже вона не надто зачіпає жителів регіону, попри велику кількість вихідців з Африки, що проживають у Європі. Утім щонайменше медичним працівникам слід про неї памʼятати, щоб уникнути ситуації, коли людина помирає в лікарні через незнання медиків. На жаль, такі ситуації трапляються і добре задокументовані9, 10.
Якщо серпоподібноклітинна анемія передається спадково і є частою причиною дитячої смертності, то постає питання: чому вона досі залишається у людській популяції? Тут спостерігається дуже цікавий еволюційний феномен — збалансований поліморфізм11. Річ у тому, що люди, які мають одну дефектну копію гена гемоглобіну (HbS), а одну — нормальну, не хворіють на СКА (їхній генотип — HbAS). Отже, вони можуть передавати цей ген своїм дітям. Водночас вони отримують певну стійкість до іншого смертельно небезпечного захворювання — малярії. HbAS мають на 90% меншу ймовірність розвитку важкої малярії порівняно з власниками «нормальних» генів (HbAА)12.
Малярія — це захворювання, яке найчастіше спричиняє одноклітинна істота малярійний плазмодій, що успішно передається через укуси самок малярійного комара. Територія, на якій поширене це захворювання, охоплює ті самі регіони, що й територія поширення гена HbS. У 2024 році було зареєстровано 282 мільйони випадків малярії та 610 тисяч смертей від неї у 80 країнах. 75% смертей від малярії в африканському регіоні припадає на дітей віком до 5 років13. Зараз буде дуже цинічний, проте логічний умовивід: пережити дитинство і народити своїх дітей мають найвищі шанси саме ті особини, які отримали генетичний «захист» від малярії (чи генетичну перевагу над малярією), а саме — одну копію дефектного гена гемоглобіну (гетерозиготи HbAS). Проте це призводить до того, що в таких людей може народитися дитина зі СКА. Люди зі СКА або носії цього гена спокійно можуть трапитись у тій частині світу, де ніколи і не чули про малярію. Все тому, що малярійний комар разом із контрабандним малярійним плазмодієм мігрує не так успішно, як людина. До речі, в Україні також реєструють випадки захворювання на малярію, коли люди привозять із відпочинку не той сувенір, на який очікували14.
Якщо людина зі СКА народилась у країні з високим рівнем доходу, то в неї є всі шанси відсвяткувати вісімнадцятиріччя та жити ще доволі довго. Проте в державах з гіршою економічною ситуацією все інакше, навіть попри те, що саме вони у топі за поширенням СКА (і малярії). Є підтримувальна терапія, що знижує кількість вазооклюзійних криз, а вживання знеболювальних препаратів допомагає їх пережити. Таким пацієнтам часто проводять переливання крові, щоб «додати» нормальних еритроцитів. Єдиним способом постійного лікування була трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, які утворюють нові клітини крові в організмі. Проте для ефективності такого лікування необхідний близькоспоріднений донор, щоб уникнути відторгнення, і процес потребує доволі тривалої госпіталізації12.
Як стати донором кісткового мозку в Україні
Наприкінці 2023 року з’явилась новина, що запалила вогник надії у пацієнтів зі СКА. Спершу Агентство з регулювання лікарських засобів та медичних товарів у Великий Британії15, а тоді Управління з продовольства і медикаментів США16 затвердили генну терапію для лікування серпоподібноклітинної анемії. Іноді швидкість наукового прогресу вражає: лише у 2020 році дві хімікині, Еммануель Шарпантьє та Дженніфер Дудна, отримали Нобелівську премію за відкриття механізму редагування геномів у живих клітинах Crispr-Cas9, а вже через три роки стає доступним лікування, що використовує цю технологію! Буквально мега швидка трансформація від «поживемо-побачимо» до «працює!».
За що отримали Нобелівську премію з хімії у 2020 році
Генна терапія працює через повернення утворення еритроцитів (еритропоезу) до «немовлячих налаштувань». У ембріона та немовляти (до одного року) у крові циркулюють еритроцити, що містять фетальний гемоглобін HbF. Він активніше зв’язує кисень, саме тому може «відбирати» молекули цього газу в еритроцитів матері1. Після народження і до року утворення цього білка в організмі дитини майже припиняється через блокування білком BCL11A (продукт гена-репресора BCL11A), його замінює звичайний гемоглобін HbА (або інші варіанти, якщо у людини є захворювання). Трішки молекулярних деталей генної терапії Casgevy: за допомогою технології Crispr-Cas9 у тих клітинах червоного кісткового мозку, що далі утворять нові еритроцити, вимикають ділянку ДНК, яка контролює та посилює вироблення білка BCL11А, а без нього не відбувається утворення фетального гемоглобіну HbF. Вуаля! У дорослої людини зі СКА та такою генетичною модифікацією утворюється «немовлячий» гемоглобін, який перебирає на себе функції дефектного17. Послідовність подій під час такого лікування для пацієнта така:
1. Відбір у програму (далеко не всі підходять).
2. Через дію спеціальних препаратів стовбурові клітини червоного кісткового мозку переходять у кровотік, після чого їх буквально виловлюють з крові (аферез).
3. Відібрані клітини перевозять до лабораторії. Там їх генетично модифікують, досліджують «вздовж і впоперек», тестують і готують з них препарат. Готовий препарат доставляють у центр, де відбувався забір крові.
4. Коли препарат вже готовий, пацієнту проводять хімієтерапію, щоб знищити всі старі й невідредаговані стовбурові клітини крові.
5. Пацієнту через центральний венозний катетер вводять модифіковані стовбурові клітини крові. Вони повертаються у кістки, обживаються й починають утворювати «немовлячий» гемоглобін18.
Ефективність цього методу справді вражає — з 31 пацієнта, що підходили для фінального оцінювання результатів, у 29 не було вазооклюзивних криз мінімум 12 місяців поспіль19.
Це як науково-фантастичний фільм (не трилер!), що стає реальністю. Проте дуже повільно. Вартість такого лікування становить 2–3 мільйони доларів за дозу. Воно доступне лише у країнах з високим рівнем доходу, тоді як у бідних регіонах бракує базового скринінгу новонароджених, підтримувальної терапії та переливання крові20. Наука сама по собі не здатна змінити цей світ. Потрібні зусилля безлічі людей на різних рівнях, від освіти до маркетингу, від політики до представників культури, щоб наш світ став кращим для всіх — зокрема тих, хто трішки програв у генетичну лотерею.
