На поверхні кожної клітини є білки, які працюють як «паспорт» і допомагають імунній системі відрізняти клітини власного організму від потенційно небезпечних чужинців. У кожної людини є свій унікальний «відбиток пальця» клітини, і це значно полегшує боротьбу з інфекційними захворюваннями. Проте коли виникає потреба в трансплантації, така система починає атакувати орган донора і з’являється ризик відторгнення. Чи можливо прочитати імунний «паспорт» людини? Як медики визначають, чи підійде донорський орган? І чи можна обдурити імунну систему?
Навіщо організму індивідуальний паспорт?
Уявіть, що ви працюєте в головному офісі еволюції людини. Щодня різні відділи цього офісу стикаються з новими викликами й придумують креативні рішення нових проблем. Нападають хижаки? Будемо співпрацювати й давати їм відсіч разом. Важко засвоювати поживні речовини з їжі? Нумо кидати її у вогонь. Довелось мігрувати в холоднішу місцину? Використаємо шкури інших тварин, щоб зігріватися.
Ваш відділ — імунологічний, один із найважливіших. Тут вигадують способи захисту організму від інфекцій. Ви щойно дізналися, що бактерії можуть копіювати білки людських клітин, непомітно проникати й користуватись вашими ресурсами. Нові способи знищення бактерій тут не допоможуть — адже як зрозуміти, хто свій, а хто чужий? Ви з колегами обмінюєтесь тривожними поглядами. «Без паніки! — кричить найбільш досвідчений, але трохи лінивий працівник. — Зробимо імунний паспорт, для кожної людини унікальним, мільйони паспортів вони сфальсифікувати не зможуть».
Лінивий працівник, звісно, підгледів таке рішення у простіших організмів. Але якщо воно працює, навіщо вигадувати велосипед? Усі полегшено зітхають. Тепер хай збирають наради працівники фірми-конкурента ТОВ «Бактерія».
Штрих-коди на клітинах
У людському організмі дуже багато клітин. Кожна клітина виконує свої завдання: еритроцити переносять кисень, нервові клітини передають імпульси, клітини шлунку виділяють соляну кислоту. Головне завдання імунних клітин — стежити, щоб в організм не проникли небезпечні чужинці. Звучить досить просто. Але в імунних клітин немає фотороботів злочинців і навіть очей, щоб їх впізнати. У таких умовах знайти зловмисника стає надскладним завданням.
Тому природа подбала, щоб на поверхні кожної клітини були особливі штрих-коди, які б допомогли зчитувати інформацію й відрізняти своїх від чужих. Для цього в нас є система людських лейкоцитарних антигенів (з англ. Human leukocyte antigen, HLA).
HLA — це глікопротеїни, тобто молекула, яка складається з білкової та вуглеводної частини, але для легкості сприйняття я називатиму їх просто білками. Є два головних класи таких білків: HLA I та HLA II1.
HLA першого класу — імунні перепустки
Білки HLA першого класу (основні A, B, C) виводяться на поверхню кожної клітини організму (крім більшості клітин центральної нервової системи). Вони синтезуються всередині клітини, а потім захоплюють частинки (пептиди) порізаних білкових відходів і транспортують їх на поверхню клітини. Для чого їм білки-відходи? Річ у тім, що здорова клітина в процесі життєдіяльності переробляє деякі непотрібні свої компоненти й утилізує їх. У такому випадку HLA транспортують невелику кількість пептидів на поверхню і «показують» їх спеціалізованим імунним клітинам — цитотоксичним Т-лімфоцитам. Ті зчитують молекулу HLA: дивляться, чи вона позначена штрих-кодом організму, і перевіряють пептид, який вона принесла. Здорова клітина не має якихось незвичних пептидів, тому цитотоксичні клітини розуміють, що все гаразд, і йдуть перевіряти інші клітини.
Проте якщо клітина заражена вірусом, він використовує її для створення своїх білків. Клітина ще нормально функціонує й у звичному режимі маркує та розщеплює непотрібні білки, серед яких є і вірусні. І коли HLA переносять такий сміттєвий пептид на поверхню, цитотоксична клітина миттєво помічає, що HLA-молекула правильна, але пептид, який вона принесла «чужий». Такий цитотоксичний Т-лімфоцит вбиває заражену клітину, а разом з нею і вірус1,2.
HLA другого класу — фотороботи злочинців
Білки HLA другого класу (основні DR, DQ) розташовані на поверхнях імунних клітин, які здійснюють розпізнавання патогенних мікроорганізмів (В-лімфоцитах, дендритних клітинах, макрофагах, моноцитах). Ці спеціалізовані клітини займаються тим, що захоплюють патогени з міжклітинного простору та розщеплюють їх на шматочки. Тоді молекули HLA підбирають ці частинки й виносять на поверхню клітини, щоб показати їх Т-хелперам. Як наслідок, Т-хелпери починають продукувати особливі молекули цитокіни, які допомагають іншим імунним клітинам зорієнтуватися, де проблема, і підготувати найбільш ефективну атаку. Ці клітини є важливими в активації як гуморального, так і клітинного імунітету3.
Отже, якщо коротко підсумувати, то HLA першого класу розташовані на поверхні всіх клітин і допомагають імунним клітинам сканувати й перевіряти, чи все гаразд зі звичайними клітинами. HLA другого класу розташовані на поверхні імунних клітин, які поглинають патогени й спеціально виставляють їхні частинки на показ, щоб координувати дії інших імунних клітин1,2.
HLA-гени. Інструкція для друку паспортів
Інформація про те, якими повинні бути наші індивідуальні штрих-коди, записана у ДНК. ДНК — це послідовність нуклеїнових кислот, що містить вказівки про те, як створювати кожен білок, зокрема HLA. Ділянка ДНК, що несе інформацію про конкретну ознаку, — це ген. А якщо ми успадкували від мами й тата два різних гени? Наприклад, тато блакитноокий, а в мами карі очі.
Гени ми успадковуємо від обох батьків, але залежно від налаштувань цих генів вони можуть по-різному проявлятись. Деякі гени можуть домінувати: і якщо ми успадковуємо від матері ген карих очей, а від батька — блакитних, ген карих очей домінуватиме, і дитина народиться кароокою. Ген блакитних очей досі є в нашому ДНК, але проявляється лише ознака, визначена домінантним геном.
Карий та блакитний — це алельні гени, вони відповідають за одну ознаку. Якщо один з генів домінантний, а інший рецесивний, то домінантний ген пригнічуватиме рецесивний. Але не всі алельні гени так взаємодіють. Є варіанти, за яких проявляються обидва: наче у нас є дві лампи від тата і від мами — блакитна і червона. Якщо розетка лише одна, ви можете ввімкнути лише одну лампу. Але якщо у вас достатньо розеток, ввімкнете обидві й насолоджуватиметесь красивим фіолетовим світлом4.
Так працюють HLA-гени — проявляються обидва алелі, успадковані від батьків. Гени HLA мають дуже багато варіантів. Станом на 2023 рік база даних IPD-IMGT/HLA містить понад 35 тисяч алелів HLA-генів, які можуть комбінуватись між собою, утворюючи мільйони різноманітних паспортів клітин, що відрізняються у різних людей5. Якщо продовжувати аналогію зі світлом, то у вас 10 різнокольорових ламп (A, B, C, DR, DQ — по одній від кожного з батьків), які при ввімкненні дають унікальний колір освітлення.
Для боротьби з патогенними організмами це чудова опція, адже якби молекули HLA були однаковими у всіх, їх би швидко навчились копіювати бактерії, а отже, могли б проникати в організм непоміченими. Але для трансплантації така унікальність стає однією з найбільших перешкод, оскільки трансплантований орган має відмінний клітинний паспорт, і імунітет реципієнта розглядатиме цей орган як щось чужорідне і небезпечне й обов’язково намагатиметься знищити. Що роблять медики, щоб уникнути цього?
Як вибрати ідеального донора?
Отже, пересадити будь-який орган будь-кому ми не можемо: імунна система реципієнта атакуватиме всі клітини, які будуть з несхожим паспортом. Яке найпростіше рішення ви б придумали в такому разі? Знайдемо HLA-тезку! І це не жарт. Один із найважливіших етапів у підборі донора — пошук людини зі схожим, а в ідеальному випадку ідентичним набором HLA-генів (слід зауважити, що HLA-гени — один із багатьох критеріїв підбору донора, і перед трансплантацією враховується ще чимало інших факторів).
У реципієнта та потенційних донорів набирають кров, виділяють з неї ДНК і проводять специфічні імуногенетичні дослідження, які показують, наскільки схожі HLA-гени реципієнта та потенційних донорів. А потім вибирають найбільш схожого донора, це значно знижує ризик відторгнення органу6.
Найчастіше донорами стають рідні люди, тому що половина генів HLA успадковується від батька, а половина — від матері: з батьками наша сумісність становить 50% (іноді більше, якщо й у батька, і в матері частина генів схожі), а з братами й сестрами схожість зазвичай становить від 25% до 100% (іноді 0% — якщо успадковано протилежні алелі від батьків). Для трансплантації органів цього достатньо, оскільки імунну відповідь на частково не схожий орган можна «приглушити» імуносупресією — цілеспрямованим ослабленням імунітету для запобігання відторгнення трансплантованого органу7.
Утім, наприклад, з трансплантацією кісткового мозку все трохи складніше, адже пересаджують клітини крові, серед яких і імунні клітини. Тут збіг HLA-генів донора та реципієнта має бути максимально наближеним до 100%, адже імунні клітини з відмінними HLA-білками не впізнаватимуть паспорти всіх навколишніх клітин, а отже атакуватимуть організм нового господаря6. Що робити в такому випадку, якщо з батьками збіг — лише 50%, а братів та сестер немає або вони не підходять?
Для цього в Україні є Український реєстр донорів кісткового мозку, де кожен охочий, який підходить за віком та станом здоров’я, може зареєструватись і врятувати чиєсь життя. Потенційний донор кісткового мозку здає кров, лікарі визначають його унікальний HLA-паспорт, і якщо хтось коли-небудь з таким же імунологічним паспортом потребуватиме трансплантації кісткового мозку, він врятує чиєсь життя.
До речі, у 80% випадків ця процедура зовсім безболісна і не потребує якихось особливих маніпуляцій. Протягом п’яти днів донору будуть вводити препарат, щоб підвищити кількість стовбурових клітин. А потім за допомогою спеціального апарату з вени беруть необхідну кількість стовбурових клітин. У решті 20% випадків використовується інший метод збору — безпосередня аспірація кісткового мозку. Проте, якщо потенційний донор не готовий до такої процедури, ніхто не змушуватиме його до операції.
Тобто врятувати чиєсь життя просто — наче здати аналізи. Наразі в Українському реєстрі донорів кісткового мозку налічується понад 13 тисяч людей. У світовому ж реєстрі — 42 мільйони потенційних донорів7. Долучитись та стати для когось героєм може кожен!
