5 жовтня у стінах Шведської королівської академії наук були оголошені прізвища лавреатів Нобелівської премії в галузі хімії за 2022 рік. Ними стали американський хімік Карл Баррі Шарплесс з Інституту Скріппса, Каліфорнія, професор хімії Копенгагенського університету Мортен Пітер Мелдал і дослідниця зі Стенфордського університету Каролін Рут Бертоцці. Для Баррі Шарплесса ця премія стала вже другою в його кар’єрі: 2001 року він став Нобелівським лауреатом за дослідження в галузі фармацевтичної промисловості, зокрема за відкриття енантіоселективної реакції епоксидування алкенів, яка отримала назву на його честь.
У своїй Нобелівській лекції у 2001 році Баррі Шарплесс виклав засадничі принципи нового підходу до хімічного синтезу складних органічних молекул, який отримав назву клік-хімії (click chemistry). «Чому замість складного процесу покрокового відтворення природних біологічно активних речовин, який зазвичай супроводжується небажаними побічними продуктами, що часто унеможливлюють перенесення здобутків хіміків-синтетиків у промисловість, не отримувати речовини з тими самими властивостями, але шляхом конструювання їх з бажаних фрагментів?» – спитав учений. Адже варто лише знайти таку реакцію, яка дозволить зшивати молекули вихідних речовин у довільних комбінаціях так само, як ми збираємо детальки дитячого конструктора, що клацають, якщо їх правильно з’єднати. За Шарплессом, такі реакції мали бути водночас швидкими, простими і – відбуватися лише між визначеними активними групами певних молекул, не займаючи інших. До того ж, ці реакції мають відбуватися у водному середовищі, не забруднюючи його, а продукт реакції мусить бути стабільним та реакційно інертним, тобто не вступати у подальші перетворення.
Шарплесс із колегами передбачали, що найперспективнішим кандидатом на «замок» для двох молекулярних «деталей» буде функціональна група, яку хіміки називають гетероатомною. Це структура вигляду —С—Х—С—, де С означає атом Карбону, а Х – атом чи кілька атомів іншого елементу. Пошуки привели їх до підзабутих прикладними хіміками реакцій з з утворенням п’ятичленних циклів – вельми міцних і хімічно інертних речовин. Втім, усі описані і ретельно відтворені ними реакції отримання триазолів демонстрували вади, через які їх і покинули попередники: процес відбувався повільно, потребував доволі примхливих умов і головне – в результаті дослідники отримували суміш різних ізомерів похідних триазолу, а не один бажаний.
У той самий час в лабораторії данського хіміка Мортена Мелдала шукали оптимальний шлях введення до складу пухлинних клітин фармакофорної групи. Так називають функціональні групи, які мають визначені просторові та електронні властивості, що здатні блокувати чи, навпаки, провокувати відповідь так званої біологічної мішені на подразники. Тобто фармакофор ніби чіпляється на активну ділянку клітинного білка і примушує той реагувати на ліки. Фармакофори часто застосовують і просто для виявлення цієї активної ділянки. Як фармакофор Мелдал з колегами обрали похідні 1,2,3-триазолу і билися над пошуками таких умов реакції, за яких ніжна структура пептиду не руйнувалася б.
Незалежно один від одного і майже одночасно Мелдал і Шарплесс, який не припиняв своїх розвідок, з’ясували, що введення до реакційної суміші незначної кількості іонів одновалентної Міді призводить до зростання швидкості реакції утворення 1,2,3-триазолу за кімнатної температури в 10 мільйонів разів і водночас – до майже 100% виходу лише одного чистого ізомеру цієї сполуки. До того ж, перебіг реакції практично не залежить від того, які саме азиди і алкіни хіміки оберуть як реагенти, у якому розчиннику – водному чи неводному – відбуватиметься реакція. Навіть кислотність середовища, вимоги до якої у випадку більшості реакцій зазвичай дуже серйозні, для каталізованої Cu⁺ реакції утворення триазолу байдужа.
Опубліковані Мелдалом і Шарплессом результати спричинили реальний переворот у препаративній хімії. Ще б пак! Ось він – універсальний замок, яким можна поєднувати молекулярні конструкції будь-якої складності, аби вони містили азидну групу і потрійний зв’язок між атомами Карбону. Синтез полімерів із заданими характеристиками (пластичних і міцних водночас), отримання стероїдів, гормонів, білкових структур, специфічних протипухлинних препаратів без побічних ефектів – все, що досі було недоступно хімічній промисловості внаслідок складності синтезу, віднині стає не складнішим, ніж перемішати реагенти і відфільтрувати чистий продукт. Речовин, створених за допомогою відкритого Шарплессом і Мелдалом методу, за останні десять років стає дедалі більше. Назва «клік-хімія» набула офіційного статусу, хоча, здається, вона не є дуже вдалою. Процес більше нагадує збирання пазлів, де до кожного елементу картинки пасує лише один єдиний інший шматочок картону. Втім, двічі лавреатові Нобелівської премії видніше.
Шалений успіх нової галузі хімічного синтезу не пройшов повз увагу біохіміків, які давно сподівалися знайти подібний простий процес для реакцій . Біда в тому, що безвідмовно робоча як каталізатор у клік-хімії мідь токсична для живих клітин.
У 2004 році, вивчаючи процеси взаємодії на мембрані пухлинних клітин, Каролін Бертоцці звернула увагу на давні повідомлення про аномально швидкі реакції між аліфатичними (лінійними органічними) азидами і циклічними алкінами. Пошуки оптимального реагента привели очолювану нею групу дослідників до – восьмичленного вуглецевого циклу з потрійним зв’язком. Бертоцці вдалося провести «клік-реакцію» між біотинованим (тобто зв’язаним з вітаміном В₇) циклооктиновим і синтезованим Т-лімфоцитами Jurkat глікопротеїном, модифікованим азидогруппою. Для цього вченій довелося вигадати спеціальний метод, як обдурити живу клітину, щоб примусити її внутрішні механізми працювати з незвичними для них речовинами на кшталт азидів чи кетонів і нівелювати шкідливий вплив побічних продуктів реакції.
Ці дослідження Каролін Бертоцці поєднала з уведеним нею в обіг терміном біоортогональної хімії, головним принципом якої є можливість проведення селективних біохімічних реакцій безпосередньо у живих організмах так, щоб ці реакції не зачіпали загальні процеси метаболізму. Ба більше, біоортогональність означає можливість вибіркової реакції з однією активною групою білкової молекули, захищаючи всі інші. Інакше кажучи, завдання, яке ставила перед собою Бертоцці, – не нашкодити жодному природному процесу й не залишити після проведеної реакції токсичних для клітин продуктів. У світі цієї концепції синтез ліків від певної недуги самим організмом хворого перетворюється з фантастики на близьку реальність.
Член Нобелівського комітету професор Улоф Рамстрьом так резюмував рішення своїх колег: «Дослідження та відкриття Каролін Р. Бертоцці, Мортена Мелдала та К. Баррі Шарплесса значно вплинули на наше суспільство. Завдяки розробці нових концепцій, що надихають, і високоефективних методів лауреати розширили наші можливості та значно поглибили наші знання. Ці видатні досягнення збільшили наші можливості покращити світ на благо людства».
Ця публікація створена за підтримки Європейського фонду підтримки демократії (EED). Її зміст не обов’язково відображає офіційну думку EED. Відповідальність за інформацію та погляди, висловлені в цій публікації, повністю несе автор(и).
