Цьогорічну Нобелівську премію з фізіології або медицини здобули Мері Бранкоу, Фред Рамзделл і Шимон Сакагучі «за фундаментальні відкриття, пов'язані з периферичною імунною толерантністю». Що це означає на практиці та до лікування яких захворювань наблизилося людство завдяки лауреатам 2025 року?
У 1970-х роках в наукових колах набула популярності гіпотеза про існування особливої популяції імунних клітин, що пригнічують імунну реакцію на певні білки. Вона заснована на публікації Ґершона та Кондо1 1970 року, в якій вчені досліджували розвиток імунної відповіді мишей без та кісткового мозку на еритроцити барана. Гіпотеза видавалася логічною, оскільки безконтрольне існування великої кількості лімфоцитів, агресивних щодо найрізноманітніших патогенів, навіть статистично неможливе без того, аби не пошкодити власні здорові клітини організму. До того ж ця гіпотеза опиралася на зростаючу кількість публікацій про генетичні особливості дозрівання лімфоцитів, — постійне утворення нових комбінацій з фрагментів генів, що кодують Т-клітинний та В-клітинний рецептори, дозволяє створювати в кожному лімфоциті свої унікальні гени, що кодують різні субодиниці, які зрештою об’єднуються в цілий, знову-таки, унікальний, рецептор, що здатен розпізнавати навіть такі речовини, яких ніколи не існувало в природі.
За такої шаленої та частково випадкової активності імовірність утворення лімфоцитів, що не толерують власні клітини, а отже, небезпечні для власного організму та можуть спричинити автоімунне захворювання, дуже висока, і наявність певних гальмівних механізмів видається необхідною. Втім, за браком методологічних можливостей, зокрема моноклональних антитіл (інша Нобелівська премія, вручена Георгу Келлеру та Сезару Мільштейну в 1984 році2), у 1970-х роках виокремити популяцію лімфоцитів-супресорів не вдалося, і ці дослідження забули (але не всі). Ба більше, у роки мого навчання (кінець 90-х років) в старих підручниках ще згадували таємничі «Т-супресори», але казати про них вголос вважалося некоректним, серйозні розмірковування про імунні клітини з функціями пригнічення імунної відповіді викликало мало чи не сміх, а наявність автотолерантності пояснювалася переважно так званими центральними механізмами розвитку толерантності — загибеллю Т-лімфоцитів, що несуть рецептор, здатний розпізнавати антигени власного організму, у тимусі (негативна селекція), та ще індукованою толерантністю з легкої руки нобелівських лауреатів 1960 року Френка Макфарлейна Бернетта та Пітера Медавара, які боролися з імунним відторгненням трансплантованих органів3.
Зрештою і зараз більшість людей вважає, що імунітет треба «посилювати». Адже, на перший погляд, це система, спрямована на знищення вірусів та бактерій, елімінацію чужорідних білків та власних клітин, що зазнали мутацій, тощо. Втім Нобелівська премія 2018 року4 (Джеймс Еллісон і Тасуку Хондзьо), вручена за відкриття так званих молекул контрольних точок (check-points molecules) та цьогорічна відзнака «повернули» імунній системі компонент, що дозволяє контролювати та коригувати активність імунної відповіді. Загалом це дев’ятнадцята премія з фізіології та медицини зі 116, оголошена за дослідження саме у сфері імунології, й третя, що вручатиметься за дослідження саме «гальмування» імунної відповіді, або явища імунної толерантності.
Отже, імунна толерантність — це здатність імунної системи не реагувати на білки власного організму. При порушенні імунної толерантності в крові та тканинах з’являються лімфоцити (різновид білих клітин крові, знайомий кожному, хто хоч раз здавав загальний аналіз крові), що можуть запускати імунну відповідь на власні антигени, а отже — знищувати власні здорові клітини. Це так звані автоімунні клони лімфоцитів, які спричиняють автоімунні захворювання — широку групу патологій, при яких уражаються власні тканини та органи: від шкіри (псоріаз) та сполучної тканини (системний вовчак, ревматоїдний артрит тощо) до ендокринної (цукровий діабет першого типу, автоімунний тироїдит) та нервової систем (розсіяний склероз). Толерантність імунної системи до білків власного організму забезпечується шляхом знищення лімфоцитів, які внаслідок реорганізації генів, що кодують рецептори лімфоцитів до антигенів, отримали здатність розпізнавати «свої» білки. Це знищення для тимус-залежних лімфоцитів, тобто Т-лімфоцитів, відбувається в одному з центральних органів імунної системи — тимусі, а набута внаслідок цього толерантність називається центральною. Проте імовірність того, що якийсь Т-лімфоцит з автоімунним рецептором випадково «проскочить» етап відбору, на якому він мав бути знищений (негативна селекція), залишається. І для того, аби такий лімфоцит, залишивши тимус, не спричинив автоімунне захворювання, має існувати додаткова система контролю на периферії (периферична толерантність).
Шимон Сакагучі з кінця 1980-х років працював із мишами, яким одразу після народження видаляли тимус. При цьому у таких мишей розвивалися автоімунні хвороби. Японський дослідник переливав їм лімфоцити різних популяцій від здорових мишей і виявив одну популяцію, що зупиняла чи зменшувала автоімунне захворювання у безтимусних тварин. Імунні клітини прийнято розрізняти за набором молекул, що розташовані на поверхні їхньої мембрани. Такі молекули, що дозволяють виокремити певні популяції імунних клітин, називаються кластерами диференціювання (CD). Т-лімфоцити поділяються на Т-кілери (CD8 позитивні лімфоцити), що безпосередньо знищують клітини, заражені вірусом, чи клітини із мутаціями, та Т-хелпери (CD4 позитивні лімфоцити) — лімфоцити-помічники, які регулюють діяльність інших імунних клітин за рахунок виділення сигнальних речовин, безпосереднього контакту з іншими лімфоцитами тощо. Клітини, які призупиняли розвиток автоімунної патології у безтимусних мишей, характеризувалися наявністю CD4 та CD25, тобто належали до класу Т-хелперів, та несли на своїй поверхні альфа-субодиницю рецептора до хімічної речовини, що активує розмноження Т-лімфоцитів та їх дозрівання (інтерлейкіну 2). Так довели, що в периферійній крові здорових мишей містяться лімфоцити, що здатні пригнічувати імунну відповідь на власні антигени. Тобто імунна толерантність підтримується не тільки в тимусі, а і в інших тканинах та органах. Ба більше, під час хірургічних втручань на серці навіть дітям можуть видаляти тимус, що не спричиняє автоімунних захворювань в майбутньому. У публікації 2000 року5 Сакагучі використав для позначення цих клітин термін Т-регулятори (Treg), що траплявся у літературі раніше, проте широкого та офіційного вжитку набув лише після цієї публікації.
Залишалося питання: що робить Т-регулятори саме такими — здатними зупинити імунну відповідь специфічно щодо власних антигенів. Над таким питанням, ще не знаючи про це, працювали американські дослідники Мері Бранкоу та Фред Рамзделл. Вони вивчали причини спадкового автоімунного захворювання мишей, при якому, серед іншого, уражається шкіра. Такі миші лисіли та мали надмірне злущування шкіри, внаслідок чого їх назвали scurf mice, що довільно можна перекласти як «миші з лупою». Мутація, яка спричиняла це захворювання у мишей, розташовувалася на Х-хромосомі, й через багато років дуже кропіткої роботи (оскільки сучасних баз даних щодо всіх генів ще не існувало) їм вдалося відкрити ген, який дослідники назвали FOXP3 (Forkhead box P3), за аналогією зі структурою інших, вже відомих на той час генів. Цей ген кодує білок, що виконує в клітині функцію транскрипційного фактора, тобто фактора, який стимулює зчитування деяких інших генів. Зокрема, саме білок FOXP3 запускає зчитування генів, необхідних для виконання функцій Т-регуляторів. Без білка FOXP3 Т-лімфоцит ніколи не стане Т-регулятором. Публікацію Мері Бранкоу та Фреда Рамзделла 2001 року одразу помітив Шимон Сакагучі. Він перевірив і показав, що наявність білка FOXP3 є унікальною особливістю виділених ним CD4 та CD25 позитивних клітин. І, відтак, з’явився додатковий маркер Т-регуляторів, якого не вистачало, адже серед усього різноманіття Т-лімфоцитів наявність FOXP3 є унікальною особливістю саме Т-регуляторів. В сучасних аналізах саме визначення наявності FOXP3 за допомогою моноклональних антитіл або генетичних методів є стандартом оцінки кількості Т-регуляторних клітин.
Отже, як і всі інші Т-лімфоцити, попередники Т-регуляторів утворюються в кістковому мозку, після чого мігрують в тимус. Для того, аби попереджати імунну відповідь на свої антигени в інших тканинах та органах, Т-регулятори мають розпізнавати власні антигени, але вони роблять це з дуже слабкою силою (афінністю). За таких умов вони проходять етап негативної селекції та виходять з тимуса. У тканинах власного організму вони розпізнають «свої» білки та дуже слабко зв’язуються з ними. Так вони не здатні запустити повноцінну імунну відповідь, а отже — і автоімунне захворювання, але здатні «прикрити» нормальні антигени власного організму від інших потенційно автоімунних Т-лімфоцитів (конкуренція за антиген). Крім того, Т-регулятори виділяють довкола себе речовини, що пригнічують активність інших імунних клітин (наприклад, інтерлейкін 10), що ніби дає зрозуміти іншим лімфоцитам: в цьому місці їхня активність не потрібна. Також за допомогою молекули CD25 Т-регулятори зв’язують інтерлейкін 2, який необхідний для дозрівання і активації інших, зокрема й потенційно автоімунних лімфоцитів, зменшуючи його вміст у мікрооточенні. Нарешті Т-регулятори можуть нести на своїй поверхні молекули контрольних точок, зокрема CTLA4, що пригнічують активність Т-кілерів. Тож Т-регулятори — це такі собі «наглядачі» за іншими Т-лімфоцитами (невдалий переклад з офіційного сайту Нобелівської премії призвів до появи словосполучення «охоронці імунної системи»), які не дозволяють останнім атакувати все що завгодно.
Цікаво, що цьогорічна Нобелівська премія вручатиметься за безумовно фундаментальне відкриття, яке поки що не знайшло прямого використання на практиці. На сьогодні зареєстровано близько 200 клінічних випробувань (тобто випробувань на пацієнтах) для різних видів терапії, заснованих на впливі на Т-регулятори. Проте жоден метод ще досі не впроваджений у протоколи лікування чи діагностики захворювань. Збільшення кількості Т-регуляторів є перспективним методом боротьби із автоімунними захворюваннями. А от деякі пухлини здатні використовувати Т-регулятори для того, щоб уникнути імунної відповіді; відтак для боротьби з такими пухлинами кількість Т-регуляторів варто було б зменшити, в ідеалі саме в пухлинному мікрооточенні, а не в усьому організмі. Т-регулятори також потенційно важливі для попередження та лікування відторгнення трансплантованих органів. Та якщо великі медичні корпорації та маленькі стартапи знайшли можливість проводити таку кількість клінічних випробувань, то, імовірно, терапевтичний потенціал Т-регуляторів великий. Сучасні методи генної інженерії дозволяють навіть створювати Т-регулятори з відомим рецептором, що буде вибірково розпізнавати той антиген, імунну відповідь до якого треба зупинити.
Але головний фундаментальний аспект цьогорічної Нобелівської відзнаки полягає саме в переконливій демонстрації того, що імунна система — це постійний дуже динамічний баланс між активацією та гальмуванням, а не тільки безпосереднє знищення інфекційних агентів чи клітин, які зазнали мутацій.
